| 研究課題/領域番号 |
21K19693
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分59:スポーツ科学、体育、健康科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
安藤 恵子 東北大学, 歯学研究科, 准教授 (40221741)
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| 研究期間 (年度) |
2021-07-09 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2021年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
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| キーワード | サルコペニア / 線虫 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
サルコペニアは加齢性の骨格筋萎縮症で、歩行障害、嚥下障害などの全身の機能低下を引き起こし、健康寿命延伸を阻む主要な要因である。超高齢化社会にある我が国では、毎年100万人を超える高齢者が新たにサルコペニアに罹患しており、その克服は医学的、社会的に喫緊の課題である。本研究では、寿命が３週間と短く老化研究の代表的なモデル生物である線虫C.elegansを用いて筋の老化を解析するための動物モデルを開発する。この新規動物モデルはサルコペニアに加えて様々な筋疾患の解析と治療法開発に応用展開が可能と考えられ、医療と健康増進への貢献が期待される。
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| 研究実績の概要 |
サルコペニアは加齢性の一次性サルコペニアと不活動による二次性サルコペニアに分類される。加齢性筋萎縮においてはオートファジーの機能低下が示唆されており、特にリソソームを介したマクロオートファジーの役割が注目されている。今年度は線虫モデルを用いてリソソーム系の解析を行い、加齢筋の細胞内ホメオスタシスにおけるリソソームの役割について検討した。筋原線維および筋ミトコンドリアの生体イメージングによる可視化解析および運動機能の定量的評価法を用いて、エンドソーム・リソソーム系遺伝子のノックダウン個体、ノックアウト変異体の表現型解析を行い、サルコペニアに関連する候補遺伝子を見出した。VPS33Aはリソソームの形成と輸送に重要なSec1/Munc18(SM)遺伝子であり、VPS33A(-)は胚発生致死表現型を示す。ヘテロ個体から生まれたVPS33A(-)ホモ接合体(m+z-)は母性効果により成虫まで発生し老化個体も得られることから、これらの個体を用いて解析を行った。VPS33A(-)はリソソーム形成異常、運動障害、加齢筋における筋萎縮が認められた。また、ノックダウン個体も筋の老化に影響を及ぼすことからVPS33Aの筋萎縮に関与する可能性が示唆された。
最新の疾患ゲノム解析でヒトRabenosyn5変異を持つ患者で進行性の筋力低下を示すことが報告されており、Rabenosyn5と結合するSMタンパク質VPS45についても解析を行った。VPS45欠損は幼虫致死となるが、変異原物質を用いて大規模にサプレッサー遺伝子を探索したところ、VPS33Aのサプレッサー変異によってVPS45欠損による致死性が回避されることがわかった。これらの結果はVPS33AとVPS45の機能的関連性を示している。以上のことから、エンドソーム・リソソーム系SM遺伝子および関連遺伝子が筋萎縮に関与する可能性が示唆された。
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