組織リモデリングの理解に基づく骨再生法の開発

• 研究課題/領域番号: 21K19883
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分90:人間医工学およびその関連分野
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 鄭 雄一 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 教授 (30345053)
• 研究分担者: 岡田 寛之 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (10883481) ; 大庭 伸介 大阪大学, 大学院歯学研究科, 教授 (20466733) ; 酒井 崇匡 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 教授 (70456151) ; 北條 宏徳 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 准教授 (80788422)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2022年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 組織リモデリング / バイオマテリアル / 骨再生 / 線維化 / 一細胞解析 / 骨欠損

研究開始時の研究の概要

組織修復の理解には、組織リモデリングと呼ばれる、組織損傷部位における炎症・免疫反応の制御と、体制幹細胞の増殖・分化を介する組織再生の制御の両方が必要です。本研究では、この両制御機構を包括的に理解し、適切なバイオマテリアルと統合することで、組織リモデリングの制御に基づく新しい骨再生戦略の確立を目指します。

研究成果の概要

本研究では、骨格系前駆細胞に着目し、細胞系譜実験と一細胞RNA-seq解析により、骨修復部位における前駆細胞の振る舞いと、骨の修復に寄与する骨芽細胞への細胞運命決定機構について解析を行った。その結果、骨修復部位で活性化するGli1陽性細胞が、骨修復と線維化に寄与することを確認し、骨芽細胞への運命決定に関与するシグナル因子候補を得た。また薬剤担持能を有する新規ハイドロゲルを開発し、骨再生への寄与を細胞実験および動物モデルで示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、骨の修復過程におけるGli1陽性の骨格系前駆細胞の振る舞いと、骨修復・線維化における制御機構の一端が明らかになった。一細胞解析により、骨再生への関与が推定される候補因子群が見つかった。さらに、新規ハイドロゲルの開発を通して、成長因子を保持・遊離可能な機構を有する足場材料の開発に成功した。今後、これらの因子・材料を組み合わせることで、安全で効率的な骨再生医療の実現に寄与することが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] マサチューセッツ総合病院/米国衛生研究所(米国)
• [雑誌論文] Single-cell RNA sequencing unravels heterogeneity of skeletal progenitors and cell-cell interactions underlying the bone repair process (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Mika、Okada Hiroyuki、Seki Masahide、Suzuki Yutaka、Chung Ung-il、Ohba Shinsuke、Hojo Hironori
  • 雑誌名: Regenerative Therapy 巻: 21 ページ: 9-18
  • DOI: 10.1016/j.reth.2022.05.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Orally administrable peptides derived from egg yolk promote skeletal repair and ameliorate degenerative skeletal disorders in mouse models (2022)
  • 著者名/発表者名: Kitaura Yoshiaki、Nakamura Utano、Awada Chihiro、Yamaguchi Motonori、Kim Mujo、Ikeda Yuki、Matsuo Yuki、Moriishi Takeshi、Sawase Takashi、Chung Ung-il、Hojo Hironori、Ohba Shinsuke
  • 雑誌名: Regenerative Therapy 巻: 21 ページ: 584-595
  • DOI: 10.1016/j.reth.2022.11.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Runx2 regulates chromatin accessibility to direct the osteoblast program at neonatal stages (2022)
  • 著者名/発表者名: Hojo Hironori, Saito Taku, He Xinjun, Guo Qiuyu, Onodera Shoko, Azuma Toshifumi, Koebis Michinori, Nakao Kazuki, Aiba Atsu, Seki Masahide, Suzuki Yutaka, Okada Hiroyuki, Tanaka Sakae, Chung Ung-il, McMahon Andrew P., Ohba Shinsuke
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 40 号: 10 ページ: 111315-111315
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111315
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Runx2 and Runx3 differentially regulate articular chondrocytes during surgically induced osteoarthritis development (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagata K, Hojo H, Chang SH, Okada H, Chijimatsu R, Omata Y, Mori D, Makii Y, Kawata M, Kaneko T, Iwanaga Y, Nakamoto H, Maenohara Y, Tachibana N, Ishikura H, Higuchi J, Taniguchi Y, Ohba S, Chung Ul, Tanaka S, Saito T
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 6187-6204
  • DOI: 10.1038/s41467-022-33744-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Simple Preparation of Injectable Hydrogels with Phase-Separated Structures That Can Encapsulate Live Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Shohei、Yoshikawa Yuki、Kamata Hiroyuki、Chung Ung-il、Sakai Takamasa
  • 雑誌名: ACS Applied Materials & Interfaces 巻: 14 号: 31 ページ: 35444-35453
  • DOI: 10.1021/acsami.2c09906
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of activator protein-1 family members in β-catenin and p300 association on the genome of PANC-1 cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Doi Tomomitsu、Hojo Hironori、Ohba Shinsuke、Obayashi Kunie、Endo Motoyoshi、Ishizaki Toshimasa、Katoh Akira、Kouji Hiroyuki
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 8 号: 2 ページ: e08890-e08890
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2022.e08890
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A neomorphic variant in SP7 alters sequence specificity and causes a high-turnover bone disorder (2022)
  • 著者名/発表者名: Lui Julian C.、Raimann Adalbert、Hojo Hironori、Dong Lijin、Roschger Paul、Kikani Bijal、Wintergerst Uwe、Fratzl-Zelman Nadja、Jee Youn Hee、Haeusler Gabriele、Baron Jeffrey
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 700-700
  • DOI: 10.1038/s41467-022-28318-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Star-Polymer-DNA Gels Showing Highly Predictable and Tunable Mechanical Responses (2022)
  • 著者名/発表者名: Ohira Masashi、Katashima Takuya、Naito Mitsuru、Aoki Daisuke、Yoshikawa Yusuke、Iwase Hiroki、Takata Shin‐ichi、Miyata Kanjiro、Chung Ung‐il、Sakai Takamasa、Shibayama Mitsuhiro、Li Xiang
  • 雑誌名: Advanced Materials 巻: 34 号: 13 ページ: 2108818-2108818
  • DOI: 10.1002/adma.202108818
  • 査読あり
• [雑誌論文] Control of osteocyte dendrite formation by Sp7 and its target gene osteocrin (2021)
  • 著者名/発表者名: Wang JS, Kamath T, Mazur CM, Mirzamohammadi F, Rotter D, Hojo H, Castro CD, Tokavanich N, Patel R, Govea N, Enishi T, Wu Y, da Silva Martins J, Bruce M, Brooks DJ, Bouxsein ML, Tokarz D, Lin CP, Abdul A, Macosko EZ, Fiscaletti M, Munns CF, Ryder P, Kost-Alimova M, Byrne P, Cimini B, Fujiwara M, Kronenberg HM, Wein MN.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 6271-6271
  • DOI: 10.1038/s41467-021-26571-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Induction and expansion of human PRRX1+ limb-bud-like mesenchymal cells from pluripotent stem cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamada Daisuke、Nakamura Masahiro、Takao Tomoka、Takihira Shota、Yoshida Aki、Kawai Shunsuke、Miura Akihiro、Ming Lu、Yoshitomi Hiroyuki、Gozu Mai、Okamoto Kumi、Hojo Hironori、Kusaka Naoyuki、Iwai Ryosuke、Nakata Eiji、Ozaki Toshifumi、Toguchida Junya、Takarada Takeshi
  • 雑誌名: Nature Biomedical Engineering 巻: 5 号: 8 ページ: 926-940
  • DOI: 10.1038/s41551-021-00778-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mesenchymal stromal cells in the bone marrow niche consist of multi-populations with distinct transcriptional and epigenetic properties (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa Sanshiro、Okada Hiroyuki、Hojo Hironori、Ohba Shinsuke、Iwata Junichi、Komura Makoto、Hikita Atsuhiko、Hoshi Kazuto
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 15811-15811
  • DOI: 10.1038/s41598-021-94186-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Elucidating Gene Regulatory Networks Underlying Human Skeletal Development by Integrating a Model of Human Endochondral Bones and Single-cell Multiomics (2022)
  • 著者名/発表者名: Shoichiro Tani, Hiroyuki Okada, Masahide Seki, Yutaka Suzuki, Taku Saito, Sakae Tanaka, Ung-il Chung, Hironori Hojo and Shinsuke Ohba
  • 学会等名: ASBMR 2022
  • 国際学会
• [学会発表] "Gene regulatory networks underlying human endochondral bone formation " (2022)
  • 著者名/発表者名: Shoichiro Tani, Hiroyuki Okada, Taku Saito, Sakae Tanaka, Ung-il Chung, Hironori Hojo and Shinsuke Ohba
  • 学会等名: ICORS 2022
  • 国際学会
• [学会発表] EXPLORING HUMAN SKELETAL DEVELOPMENT USING AN INDUCED HUMAN BONE TISSUE DERIVED FROM HUMAN PLURIPOTENT STEM CELLS (2021)
  • 著者名/発表者名: Shoichiro Tani, Hiroyuki Okada, Masahide Seki, Yutaka Suzuki, Ung-il Chung, Hironori Hojo and Shinsuke Ohba
  • 学会等名: ISSCR 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Understanding a Mechanism Underlying Bone Repair Process by Combinational Analysis of Lineage Tracing and Single-Cell RNA Sequencing (2021)
  • 著者名/発表者名: Mika Nakayama, Hiroyuki Okada, Masahide Seki, Yutaka Suzuki, Ung-il Chung, Shinsuke Ohba, Hironori Hojo
  • 学会等名: ISSCR 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Understanding a mechanism underlying bone repair process and application for bone regeneration (2021)
  • 著者名/発表者名: Hironori Hojo
  • 学会等名: SICEM 2021
  • 国際学会 / 招待講演