ROCKシグナルを標的とした犬悪性黒色腫の新規治療法の探索

• 研究課題/領域番号: 21K20614
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0605:獣医学、畜産学およびその関連分野
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 高橋 洋介 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任研究員 (50912549)
• 研究期間 (年度): 2021-08-30 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 犬悪性黒色腫 / 転移 / 腫瘍 / 犬 / 悪性黒色腫 / 悪性腫瘍 / ROCK / ポドプラニン / Rho kinase / 分子標的薬 / Rho-associated kinase

研究開始時の研究の概要

犬悪性黒色腫は極めて転移性が高く、効果的な全身療法がないため、外科手術で病変を切除しても、その後、転移し、予後は1年前後と短い。申請者は、犬悪性黒色腫の予後と関連する分子として、ポドプラニン (PDPN)を同定し、その下流シグナルであるRho-associated kinase(ROCK)の阻害薬により、細胞株の増殖・運動能が低下することを発見した。さらに、ROCK阻害薬には既存薬が存在することから、ドラッグリポジッショニングできることを着想した。本研究では、それらの知見に基づき、ROCKを標的とした犬悪性黒色腫に対する新規全身療法の検証を行う。

研究成果の概要

犬悪性黒色腫は極めて転移性が高く、効果的な全身療法がないため、外科手術で病変を切除しても、その後、転移し、予後は1年未満と短いことから、新たな全身療法の確立が求められている。本研究では犬悪性黒色腫の新たな転移機構として、PDPN-Rho-ROCKを同定し、その詳細なシグナル機構を解明した。さらに、犬悪性黒色腫細胞株において、PDPN-Rho-ROCKシグナルを阻害することで、転移能を低下させることができることを明らかにした。したがって、犬悪性黒色腫において、PDPN-Rho-ROCKシグナルの阻害薬が新たな全身療法の確立に有用である可能性を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

犬の悪性黒色腫はとくに口腔内に発生が多く、口腔腫瘍の中で最も発生頻度が高い。大部分の症例が外科手術や放射線療法等の局所療法を行っても早期のリンパ節転移や肺転移のために、発症後1年以内に死に至る。現状では、犬において有効な化学療法や免疫療法がなく、全身投与により転移細胞を死滅させることが可能な、新たな治療法の開発が切望されている。本研究では、犬悪性黒色腫において、PDPN-Rho-ROCKシグナルが転移機構に関与しており、その阻害薬が新たな全身療法の確立に有用である可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Podoplanin Drives Amoeboid Invasion in Canine and Human Mucosal Melanoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Shinada Masahiro、Kato Daiki、Motegi Tomoki、Tsuboi Masaya、Ikeda Namiko、Aoki Susumu、Iguchi Takaaki、Li Toshio、Kodera Yuka、Ota Ryosuke、Hashimoto Yuko、Takahashi Yosuke、Chambers James、Uchida Kazuyuki、Kato Yukinari、Nishimura Ryohei、Nakagawa Takayuki
  • 雑誌名: Molecular Cancer Research 巻: 21 号: 11 ページ: 1205-1219
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-22-0929
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Podoplanin promotes cell proliferation, survival, and migration of canine non-tonsillar squamous cell carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: SHINADA Masahiro、KATO Daiki、TSUBOI Masaya、IKEDA Namiko、AOKI Susumu、IGUCHI Takaaki、LI Toshio、KODERA Yuka、OTA Ryosuke、KOSEKI Shoma、SHIBAHARA Hayato、TAKAHASHI Yosuke、HASHIMOTO Yuko、CHAMBERS James K、UCHIDA Kazuyuki、NOGUCHI Shunsuke、KATO Yukinari、NISHIMURA Ryohei、NAKAGAWA Takayuki
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 85 号: 10 ページ: 1068-1073
  • DOI: 10.1292/jvms.23-0062
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of podoplanin in various types of feline tumor tissues (2021)
  • 著者名/発表者名: KAMOTO Satoshi、SHINADA Masahiro、KATO Daiki、TSUBOI Masaya、YOSHIMOTO Sho、YOSHITAKE Ryohei、ETO Shotaro、IKEDA Namiko、TAKAHASHI Yosuke、HASHIMOTO Yuko、CHAMBERS James、UCHIDA Kazuyuki、YAMADA Shinji、KANEKO Mika K.、NISHIMURA Ryohei、KATO Yukinari、NAKAGAWA Takayuki
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 83 号: 11 ページ: 1795-1799
  • DOI: 10.1292/jvms.20-0608
  • NAID: 130008119831
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Podoplanin expressed on cancer-associated fibroblasts inhibited anti-tumor immune response (2023)
  • 著者名/発表者名: Shoma Koseki, Masahiro Shinada, Daiki Kato, Namiko Ikeda, Susumu Aoki, Takaaki Iguchi, Shiyu Qin, Ryosuke Ota, Hayato Shibahara, Takahiro Kako, Yuko Hashimoto, Yosuke Takahashi, Naohiro Takahashi, Yukinari Kato, James Chambers, Kazuyuki Uchida, Nagaharu Tsukiji, Katsue Suzuki-Inoue, Ryohei Nishimura, Takayuki Nakagawa
  • 学会等名: Veterinary Cancer Society Annual Conference 2023
  • 国際学会
• [学会発表] イヌ悪性黒色腫のPDPN-ROCKシグナルを標的とした新たな分子標的治療の検証 (2022)
  • 著者名/発表者名: 品田真央、加藤大貴、池田凡子、李捷生、小寺優佳、青木督、太田崚介、高橋洋介、橋本裕子、坪井誠也、チェンバーズジェームズ、内田和幸、加藤幸成、西村亮平、中川貴之.
  • 学会等名: 第25回日本獣医がん学会学術集会
• [学会発表] 犬悪性黒色腫に対する抗ポドプラニン抗体を用いた分子標的治療の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 嘉本諭、加藤大貴、品田真央、坪井誠也、池田凡子、青木督、小寺優佳、李捷生、太田崚介、高橋洋介、橋本裕子、チェンバーズジェームズ、内田和幸、金子美華、西村亮平、加藤幸成、中川貴之
  • 学会等名: 第25回日本獣医がん学会学術集会
• [学会発表] Podoplanin promotes the tumor growth of canine malignant melanoma via Rho-associated kinase signals (2021)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Shinada, Daiki Kato, Namiko Ikeda, Toshio Li, Yuka Kodera, Masaya Tsuboi, James Chambers, Kazuyuki Uchida, Yukinari Kato, Ryohei Nishimura, Takayuki Nakagawa.
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [備考] 東京大学大学院 農学生命科学研究科 獣医外科学研究室ホームページ
  • URL: http://www.vm.a.u-tokyo.ac.jp/geka/