α2作動性鎮静薬の鎮静催眠作用回路の解明

• 研究課題/領域番号: 21K20699
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0704:神経科学、ブレインサイエンスおよびその関連分野
• 研究機関: 東邦大学
• 研究代表者: 山形 朋子 東邦大学, 医学部, 助教 (90584433)
• 研究期間 (年度): 2021-08-30 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 睡眠 / 鎮静 / α２作動薬 / デクスメデトミジン / マウス / アドレナリンα２受容体

研究開始時の研究の概要

デクスメデトミジンは鎮静薬として広く用いられている。しかし、深いノンレム睡眠（ステージ２ないし３）に近い脳波が現れること、睡眠のように脳のクリアランス作用（老廃物除去作用）があることから、睡眠機能を阻害せずにねむりを促すことができる睡眠薬として期待できる。本研究は、α２作動性鎮静薬であるデクスメデトミジンの作用機序を、薬理遺伝学・光遺伝学的に、神経回路レベルから解明することを目指している。

研究成果の概要

本研究は、アドレナリンα2受容体作動性鎮静薬であるデクスメデトミジンの作用機序を、薬理遺伝学・光遺伝学手法により、神経回路レベルから解明することを目指した。特定の神経細胞群を活動依存的に可視化する遺伝学的手法（TRAP）により、α２作動性鎮静薬であるデクスメデトミジン投与によって活性化される細胞群を見出した。さらに、それらの細胞群の薬理学的・光遺伝学的操作により、鎮静および睡眠覚醒への関与を因果的に検証した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

α２作動薬のデクスメデトミジンは、術前・術後の鎮静薬として臨床の場でひろく使われているが、どのように鎮静作用が出現するのか、また、なぜこの薬による鎮静が深いノンレム睡眠様の脳波を誘発し、かつレム睡眠を抑制するかは不明なままである。本研究は、鎮静時に活性化される神経回路についてその睡眠・覚醒への役割を検証した。鎮静と睡眠・覚醒の神経基盤について明らかにしたという点で、学術的に意義がある。

研究成果

• [雑誌論文] Intracellular chloride regulation mediates local sleep pressure in the cortex (2022)
  • 著者名/発表者名: Hannah Alfonsa, Richard J. Burman, Paul J. N. Brodersen, Sarah E. Newey, Kashif Mahfooz, Tomoko Yamagata, Marios C. Panayi, David M. Bannerman, Vladyslav V. Vyazovskiy, Colin J. Akerman
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 巻: 26 号: 1 ページ: 64-78
  • DOI: 10.1038/s41593-022-01214-2
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The hypothalamic link between arousal and sleep homeostasis in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Yamagata, Martin C. Kahn, Jose Prius-Mengual, Elise Meijer, Merima Sabanovic, Mathilde C. C. Guillaumin, Vincent van der Vinne, Yi-Ge Huang, Laura E. McKillop, Aarti Jagannath, Stuart N Peirson, Edward O. Mann, Russell G. Foster, and Vladyslav V. Vyazovskiy
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 118 号: 51
  • DOI: 10.1073/pnas.2101580118
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A role for the cortex in sleep-wake regulation (2021)
  • 著者名/発表者名: Lukas B. Krone, Tomoko Yamagata, Cristina Blanco-Duque, Mathilde C. C. Guillaumin, Martin C. Kahn, Vincent van der Vinne, Laura E. McKillop, Shu K. E. Tam, Stuart N. Peirson, Colin J. Akerman, Anna Hoerder-Suabedissen, Zoltan Molner, Vladyslav V. Vyazovskiy
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 巻: 24 号: 9 ページ: 1210-1215
  • DOI: 10.1038/s41593-021-00894-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intraneuronal chloride levels encode tiredness in cortex (2021)
  • 著者名/発表者名: Hannah Alfonsa, Paul Brodersen, Sarah E. Newey, Tomoko Yamagata, Marios C. Panayi, David M. Bannerman, Vladyslav V. Vyazovskiy, Colin J. Akerman
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: -
  • DOI: 10.1101/2021.05.14.444189
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Waking experience modulates sleep need in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Linus Milinski, Simon P. Fisher, Nanyi Cui, Laura E. McKillop, Cristina Blanco-Duque, Gauri Ang, Tomoko Yamagata, David M. Bannerman, Vladyslav V. Vyazovskiy
  • 雑誌名: BMC Biology 巻: 19 号: 1
  • DOI: 10.1186/s12915-021-00982-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Somnotate: An accurate, robust, and flexible sleep stage classifier for the experimentalist (2021)
  • 著者名/発表者名: Paul J. N. Brodersen, Hannah Alfonsa, Lukas B. Krone, Cristina Blanco Duque, Angus S. Fisk, Sarah J. Flaherty, Mathilde C. C. Guillaumin, Yi-Ge Huang, Martin C. Kahn, Laura E. McKillop, Linus Milinski, Lewis Taylor, Christopher W. Thomas, Tomoko Yamagata, Russell G. Foster, Vladyslav V. Vyazovskiy, Colin J. Akerman
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: -
  • DOI: 10.1101/2021.10.06.463356
  • オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Rapid state reversibility from deep dexmedetomidine sedation induced by photoactivation of lateral preoptic GAD2 neurons in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Yamagata, Stuart N. Peirson, Edward O. Mann, Russell G. Foster, Vladyslav V. Vyazovskiy
  • 学会等名: SfN2021
  • 国際学会
• [備考] Toho University Department of Anatomy
  • URL: https://www.toho-funatolab.jp/
• [備考] 理研CBS 思考・実行機能研究チーム
  • URL: https://www.kentaromiyamoto-lab.com/