腎組織リピドミクスを用いた慢性腎臓病の病態解明および新規治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 21K20710
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0801:薬学およびその関連分野
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 高橋 直宏 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 非常勤講師 (20907737)
• 研究期間 (年度): 2021-08-30 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 腎臓 / 慢性腎臓病 / 脂質代謝物 / AMPK / エネルギー代謝 / 脂肪酸 / リピドミクス / 多価不飽和脂肪酸

研究開始時の研究の概要

我々はメタボローム解析の中でも近年急速に技術進歩が見られたリピドミクスをCKDモデルの腎組織解析に応用し、脂肪酸代謝酵素ALOX15とCKDの関連を明らかにした。脂質メディエーターに対してこれまでにCKDマウスや患者の血清でリピドミクスは行われてきたが、CKD腎組織のリピドミクスは我々の報告で初めて行われた。我々は線虫由来のω3系脂肪酸合成酵素fat-1 TgマウスがCKDに抵抗性であることを確認しており、fat-1の導入で変化したCKD腎臓における脂質メディエーターのプロファイルを網羅的解析で捉えることで、CKDの新規治療標的となるω3系脂肪酸代謝物を提示する。

研究成果の概要

ULK1ノックアウトマウスのCKDモデルでは、腎機能と腎線維化の悪化を認めた。病理学的にもULK1ノックアウトCKDモデルマウスでは高度な尿細管障害と腎線維化を認めた。また、ULK1ノックアウトCKDモデルマウスの腎臓では、AMPKの活性化の低下とその下流の代謝シグナルであるβ酸化が低下し、AMP/ATP比が上昇している（エネルギー不良状態）ことを確認した。また、腎機能が正常なコントロールULK1ノックアウトマウスでは、腎臓におけるAMPKの活性化とβ酸化に関与するシグナルが野生型マウスと比較して低下しており、ULK1の欠乏が腎臓におけるAMPK活性を抑制していることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、ULK1蛋白の欠乏がCKDモデルマウスの腎機能の増悪、腎線維化の悪化に繋がることを明らかにした。さらに、ULK1の欠乏はAMPKの活性を抑制し、β酸化の低下から腎組織内のエネルギー不全につながることを示した。今回の発見は、CKDの進行と腎組織内のエネルギー恒常性維持におけるULK1の新しい役割を明らかにするものである。このことはULK1がCKD治療の新規ターゲットとなる可能性を示唆しており、意義深いものと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Absence of ULK1 decreases AMPK activity in the kidney, leading to chronic kidney disease progression (2023)
  • 著者名/発表者名: Tomoki Yanagi, Hiroaki Kikuchi, Koichiro Susa, Naohiro Takahashi, Naohiro Takahashi, Hiroki Bamba, Takefumi Suzuki, Yuta Nakano, Tamami Fujiki, Yutaro Mori, Fumiaki Ando, Shintaro Mandai, Takayasu Mori, Koh Takeuchi, Shinya Honda, Satoru Torii, Shigeomi Shimizu, Tatemitsu Rai, Shinichi Uchida, Eisei Sohara
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 28 号: 1 ページ: 5-14
  • DOI: 10.1111/gtc.12989
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deletion of Alox15 improves kidney dysfunction and inhibits fibrosis by increased PGD2 in the kidney (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Naohiro、Kikuchi Hiroaki、Usui Ayaka、Furusho Taisuke、Fujimaru Takuya、Fujiki Tamami、Yanagi Tomoki、Matsuura Yoshiaki、Asano Kenichi、Yamamoto Kouhei、Ando Fumiaki、Susa Koichiro、Mandai Shintaro、Mori Takayasu、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi、Arita Makoto、Sohara Eisei
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 25 号: 5 ページ: 445-455
  • DOI: 10.1007/s10157-021-02021-y
  • 査読あり / オープンアクセス