| 研究課題/領域番号 |
21K20711
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| 研究種目 |
研究活動スタート支援
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
0801:薬学およびその関連分野
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
浅見 裕太郎 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 特任助教 (70911858)
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| 研究期間 (年度) |
2021-08-30 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 核酸医薬 / siRNA / RNA干渉 / 血液脳関門通過 / 遺伝子抑制 / 中枢神経系標的医薬 / Blood brain barrier / oligonucleotide / 2'-O-methyl RNA / DNA / RNA interference / DNA/DNA double strand / Heteroduplex oligo / Brain target |
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| 研究開始時の研究の概要 |
核酸医薬は全身投与で血液脳関門（BBB）を通過できず脳を標的にできないことが大きな課題であった。当研究室はアンチセンス核酸に相補的RNAを結合させたヘテロ二本鎖核酸（HDO）を開発し、応募者はDNA/DNA二本鎖構造のHDOの優れた遺伝子抑制効果を報告した。さらに最適化すると全身投与でBBBを越え脳の標的RNAを抑制できた。一方でsiRNAは標的RNAに高い特異性を持ち少量で高い活性を持つが、全身投与で脳に到達する報告はない。そこで本研究ではsiRNAにDNA/DNA構造を導入することにより全身投与でBBBを越えて脳のRNAを抑制できるBBB通過型DNA/DNA-siRNAの創出を目指す。
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| 研究成果の概要 |
本研究では、全身投与で血液脳関門を越えて脳のRNAを抑制できる血液脳関門通過型siRNAの創出を目指した。申請者のDNA/DNA2本鎖核酸医薬に関する成果や、当教室の知見や文献を元に血液脳関門通過DNA/DNA-siRNAの候補構造を複数作成した。その結果、特定の構造が静脈投与後に著しく脳実質に到達することが分かった。さらにホスホロチオエート結合の位置を初めとした核酸構造を調節すると、標的遺伝子抑制効果に悪影響を及ぼさない構造を複数見出すことができた。今後はこの構造の脳到達量と標的遺伝子抑制効果をin vivoで検討し、さらなる構造の最適化を行い動態の特徴を評価していく。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
siRNAは核酸医薬の一種であり、細胞内の特定のRNAを配列依存性に分解できることから新たな分子標的薬として注目されている。実際に複数のsiRNA医薬が臨床応用されている。しかし全身投与したsiRNAはほとんど肝臓にしか到達しないため現在は標的臓器が肝臓に限られている。現在では治療法がない神経変性疾患はRNAが重要とされるものが多く、核酸医薬はその治療に相性が良いとされ期待されている。そのため静脈内や皮下に投与したsiRNAを脳に送達させRNAを抑制することで、治療が難しい中枢疾患標的の核酸医薬を創生することができ、学術的にも社会的にもインパクトが高いと考えている。
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