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がん微小環境におけるアミノ酸トランスポーター制御によるがん免疫増強効果の確立

研究課題

研究課題/領域番号 21K20742
研究種目

研究活動スタート支援

配分区分基金
審査区分 0802:生体の構造と機能およびその関連分野
研究機関大阪大学

研究代表者

徐 旻恵  大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (20910201)

研究期間 (年度) 2021-08-30 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワードアミノ酸トランスポーター / SLC7A5 / がん微小環境 / 免疫チェックポイント阻害薬 / がん免疫
研究開始時の研究の概要

がん細胞は、他の細胞との様々な相互作用により、がん細胞が生存しやすい微小環境を作っている。本研究は、このがん微小環境において、がん細胞型アミノ酸トランスポーターを阻害することで、がん免疫への増強効果が得られ、これが抗腫瘍効果に寄与することを実証し、その機序を明らかにする。また、がん細胞のアミノ酸トランスポーター阻害と免疫チェックポイント阻害薬の併用により、抗腫瘍作用の相乗効果が得られることをマウスモデルで明らかにする。

研究成果の概要

がん細胞は、他の細胞との様々な相互作用によりがん細胞が生存しやすい微小環境を作っている。本研究は、このがん微小環境において、がん細胞型アミノ酸トランスポーターLAT1(SLC7A5)を阻害することで、細胞障害性T細胞の腫瘍への浸潤が増加し、かつ免疫抑制性細胞が低下して、これががん免疫増強に繋がりLAT1阻害薬の抗腫瘍効果に寄与することを示した。がん細胞に発現するLAT1を阻害することで、がん細胞の全般的タンパク質合成抑制が生じ、がん免疫抑制的ながん微小環境形成に預かるサイトカインの分泌が低下することがその背景にあるものと示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

免疫チェックポイント阻害薬においては、現在その有効性を高める併用薬が求められているが、本研究が明らかにしたLAT1阻害薬のがん免疫増強作用は、がん微小環境で免疫チェックポイント阻害薬が作用する素地を整える作用に相当し、実際、LAT1阻害薬と抗PD-1抗体の相乗効果を得ることができている。本研究は、がん微小環境での代謝制御によるがん免疫制御という新たな視点を確立するとともに、免疫チェックポイント阻害薬の有効性を広げる方策の一つとして今後の検討が期待される。

報告書

(4件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (19件)

すべて 2024 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (13件) (うち国際共著 2件、 査読あり 13件、 オープンアクセス 13件) 学会発表 (6件)

  • [雑誌論文] L-type amino acid transporter 1 inhibitor JPH203 prevents the growth of cabazitaxel-resistant prostate cancer by inhibiting cyclin-dependent kinase activity2024

    • 著者名/発表者名
      Rii Junryo、Sakamoto Shinichi、Mizokami Atsushi、Xu Minhui、Fujimoto Ayumi、Saito Shinpei、Koike Hidekazu、Tamura Takaaki、Arai Takayuki、Yamada Yasutaka、Goto Yusuke、Sazuka Tomokazu、Imamura Yusuke、Suzuki Kazuhiro、Kanai Yoshikatsu、Anzai Naohiko、Ichikawa Tomohiko
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 115 号: 3 ページ: 937

    • DOI

      10.1111/cas.16062

    • URL

      https://pure.teikyo.jp/en/publications/afc88fc7-9d3e-4443-bf93-29ebd7a47134

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Identification of tumor-suppressive miRNAs that target amino acid transporter LAT1 and exhibit anti-proliferative effects on cholangiocarcinoma cells2024

    • 著者名/発表者名
      Liu Xingming、Nishikubo Kou、Ohgaki Ryuichi、Okanishi Hiroki、Okuda Suguru、Xu Minhui、Kanai Yoshikatsu
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences

      巻: - 号: 4 ページ: 301-311

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2024.02.012

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Structure activity characteristics of phenylalanine analogs selectively transported by L-type amino acid transporter 1 (LAT1)2024

    • 著者名/発表者名
      Chen Sihui、Jin Chunhuan、Ohgaki Ryuichi、Xu Minhui、Okanishi Hiroki、Kanai Yoshikatsu
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 14 号: 1 ページ: 1-13

    • DOI

      10.1038/s41598-024-55252-w

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Inhibition of amino acid transporter LAT1 in cancer cells suppresses G0/G1-S transition by downregulating cyclin D1 via p38 MAPK activation2024

    • 著者名/発表者名
      Zhou Xinyu、Ohgaki Ryuichi、Jin Chunhuan、Xu Minhui、Okanishi Hiroki、Endou Hitoshi、Kanai Yoshikatsu
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences

      巻: 154 号: 3 ページ: 182-191

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2024.01.007

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Upregulation of ATF4 mediates the cellular adaptation to pharmacologic inhibition of amino acid transporter LAT1 in pancreatic ductal adenocarcinoma cells2024

    • 著者名/発表者名
      Ma Yu、Okuda Suguru、Okanishi Hiroki、Xu Minhui、Jin Chunhuan、Endou Hitoshi、Ohgaki Ryuichi、Kanai Yoshikatsu
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences

      巻: 155 号: 1 ページ: 14-20

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2024.03.001

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Combination effects of amino acid transporter LAT1 inhibitor nanvuranlat and cytotoxic anticancer drug gemcitabine on pancreatic and biliary tract cancer cells2023

    • 著者名/発表者名
      Nishikubo Kou、Ohgaki Ryuichi、Liu Xingming、Okanishi Hiroki、Xu Minhui、Endou Hitoshi、Kanai Yoshikatsu
    • 雑誌名

      Cancer Cell International

      巻: 23 号: 1 ページ: 116-116

    • DOI

      10.1186/s12935-023-02957-z

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Inhibition of cancer-type amino acid transporter LAT1 suppresses B16-F10 melanoma metastasis in mouse models2023

    • 著者名/発表者名
      Shi Zitong、Kaneda-Nakashima Kazuko、Ohgaki Ryuichi、Xu Minhui、Okanishi Hiroki、Endou Hitoshi、Nagamori Shushi、Kanai Yoshikatsu
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 号: 1 ページ: 13943-13943

    • DOI

      10.1038/s41598-023-41096-3

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Structural insights into inhibitory mechanism of human excitatory amino acid transporter EAAT22022

    • 著者名/発表者名
      Kato Takafumi、Kusakizako Tsukasa、Jin Chunhuan、Zhou Xinyu、Ohgaki Ryuichi、Quan LiLi、Xu Minhui、Okuda Suguru、Kobayashi Kan、Yamashita Keitaro、Nishizawa Tomohiro、Kanai Yoshikatsu、Nureki Osamu
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 13 号: 1 ページ: 4714-4714

    • DOI

      10.1038/s41467-022-32442-6

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Functional coupling of organic anion transporter OAT10 (SLC22A13) and monocarboxylate transporter MCT1 (SLC16A1) influencing the transport function of OAT102022

    • 著者名/発表者名
      Ohtsu Naoko、Ohgaki Ryuichi、Jin Chunhuan、Xu Minhui、Okanishi Hiroki、Takahashi Ryo、Matsui Akiko、Kishimoto Wataru、Ishiguro Naoki、Kanai Yoshikatsu
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences

      巻: 150 号: 1 ページ: 41-48

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2022.06.003

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Pharmacologic inhibition of LAT1 predominantly suppresses transport of large neutral amino acids and downregulates global translation in cancer cells2022

    • 著者名/発表者名
      Nishikubo Kou、Ohgaki Ryuichi、Okanishi Hiroki、Okuda Suguru、Xu Minhui、Endou Hitoshi、Kanai Yoshikatsu
    • 雑誌名

      Journal of Cellular and Molecular Medicine

      巻: 26 号: 20 ページ: 5246-5256

    • DOI

      10.1111/jcmm.17553

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Phosphoproteomics revealed cellular signals immediately responding to disruption of cancer amino acid homeostasis induced by inhibition of l-type amino acid transporter 12022

    • 著者名/発表者名
      Okanishi Hiroki、Ohgaki Ryuichi、Xu Minhui、Endou Hitoshi、Kanai Yoshikatsu
    • 雑誌名

      Cancer & Metabolism

      巻: 10 号: 1 ページ: 18-18

    • DOI

      10.1186/s40170-022-00295-8

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The heavy chain of 4F2 antigen promote prostate cancer progression via SKP-22021

    • 著者名/発表者名
      Maimaiti Maihulan、Sakamoto Shinichi、Sugiura Masahiro、Kanesaka Manato、Fujimoto Ayumi、Matsusaka Keisuke、Xu Minhui、Ando Keisuke、Saito Shinpei、Wakai Ken、Imamura Yusuke、Nakayama Keiichi、Kanai Yoshikatsu、Kaneda Atsushi、Ikehara Yuzuru、Ikeda Jun-Ichiro、Anzai Naohiko、Ichikawa Tomohiko
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 11 号: 1 ページ: 11478-11478

    • DOI

      10.1038/s41598-021-90748-9

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Functional analysis of LAT3 in prostate cancer: Its downstream target and relationship with androgen receptor2021

    • 著者名/発表者名
      Rii Junryo、Sakamoto Shinichi、Sugiura Masahiro、Kanesaka Manato、Fujimoto Ayumu、Yamada Yasutaka、Maimaiti Maihulan、Ando Keisuke、Wakai Ken、Xu Minhui、Imamura Yusuke、Shindo Norihisa、Hirota Toru、Kaneda Atsushi、Kanai Yoshikatsu、Ikehara Yuzuru、Anzai Naohiko、Ichikawa Tomohiko
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 112 号: 9 ページ: 3871-3883

    • DOI

      10.1111/cas.14991

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Enhancing Anti-tumor Effect of PD-1 Inhibitors through T-Cell Activation by Amino Acid Transporter LAT1 Inhibitor2023

    • 著者名/発表者名
      Minhui Xu, Xinyu Zhou, Chunhuan Jin, Hiroki Okanishi, Ryuichi Ohgaki, Hitoshi Endou, Yoshikatsu Kanai
    • 学会等名
      日本癌学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] がん細胞におけるLAT1のアミノ酸の取込みへの寄与とLAT1阻害薬によるタンパク質合成抑制効果2022

    • 著者名/発表者名
      西窪 航, 大垣 隆一, 岡西 広樹, 奥田 傑, 徐 旻惠, 遠藤 仁, 金井 好克
    • 学会等名
      日本薬理学会年会要旨集
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] がん特異的アミノ酸トランスポーターLAT1阻害薬JPH203による胆道がん細胞内アミノ酸プールの破綻に伴うリン酸化プロテオーム解析2022

    • 著者名/発表者名
      岡西 広樹, 大垣 隆一, Xu Minhui, 遠藤 仁, 金井 好克
    • 学会等名
      日本薬理学会近畿部会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] がん細胞由来エクソソーム上におけるアミノ酸トランスポーターLAT1(SLC7A5)の発現:予後および診断バイオマーカーとしての潜在的価値2022

    • 著者名/発表者名
      大垣 隆一, Liu Yumiao, 徐 旻惠, 岡西 広樹, 金井 好克
    • 学会等名
      日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] がん細胞におけるLAT1のアミノ酸の取込みへの寄与とLAT1阻害薬によるタンパク質合成抑制効果2022

    • 著者名/発表者名
      西窪 航
    • 学会等名
      第95回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Suppression of proliferation of cholangiocarcinoma cells by miRNAs targeting L-type amino acid transporter 1 downregulated in cholangiocarcinomas2021

    • 著者名/発表者名
      劉 星明
    • 学会等名
      第139回 日本薬理学会近畿部会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2021-10-22   更新日: 2025-01-30  

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