| 研究課題/領域番号 |
21K20748
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| 研究種目 |
研究活動スタート支援
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
0802:生体の構造と機能およびその関連分野
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| 研究機関 | 福山大学 |
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研究代表者 |
志摩 亜季保 福山大学, 薬学部, 助教 (10910151)
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| 研究期間 (年度) |
2021-08-30 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
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| キーワード | コレステロール / 細胞接着分子 / クローディン / 転写調節 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
細胞接着分子クローディンD1（CLDND1）の発現低下は、血液脳関門の破綻を通じて脳卒中の発症および悪化に関与することが考えられる。また、脳卒中の危険因子の1つとして脂質異常症が知られている。申請者はこれまで、ロバスタチンによりコレステロールを低下させると転写因子RORαによるCLDND1の転写調節が抑制されることを明らかにした。しかし、コレステロールやその中間代謝物を含むコレステロール類によるCLDND1の転写調節機構は不明である。本研究では、コレステロール合成系の中間代謝物がCLDND1の転写調節に及ぼす影響を評価し、コレステロール類を介したCLDND1の発現調節機構を明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
転写因子RORαがCLDND1の転写に対し促進的に作用することを明らかにした。RORαのリガンドとしてコレステロール類が作用することから、コレステロール低下薬であるロバスタチンを用いてCLDND1の転写調節に対する影響を検討した。ロバスタチンによるコレステロールの低下は、CLDND1の発現調節に対し抑制的に作用していた。ロバスタチンは、コレステロール合成経路の上流を阻害するためコレステロール以外の中間代謝物であるメバロン酸、ゲラニルゲラニルピロリン酸（GGPP）およびファルネシルピロリン酸の影響を評価した。その結果、GGPPがCLDND1の転写に促進的に作用していることが明らかとなった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
細胞接着分子CLDND1の発現低下は、血液脳関門の破綻を通じて脳卒中の発症および悪化に関与していることが考えられる。脳卒中の危険因子の１つに脂質異常症が知られている。これまで、コレステロールやその中間代謝物を含むコレステロール類によるCLDND1の転写調節機構についての報告はなく、詳細なメカニズムは不明である。本研究では、コレステロール合成経路の中間代謝物が及ぼすCLDND1の発現調節に対する影響を評価し、CLDND1の発現調節に対してゲラニルゲラニルピロリン酸の関与を明らかにした。この研究結果より、脳出血だけでなく脳卒中の予後を改善する治療への応用などに新しい展開をもたらすものと期待する。
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