| 研究課題/領域番号 |
21K20748
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| 研究種目 |
研究活動スタート支援
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
0802:生体の構造と機能およびその関連分野
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| 研究機関 | 福山大学 |
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研究代表者 |
志摩 亜季保 福山大学, 薬学部, 助教 (10910151)
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| 研究期間 (年度) |
2021-08-30 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
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| キーワード | 細胞接着分子 / クローディン / コレステロール / 転写調節 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
細胞接着分子クローディンD1（CLDND1）の発現低下は、血液脳関門の破綻を通じて脳卒中の発症および悪化に関与することが考えられる。また、脳卒中の危険因子の1つとして脂質異常症が知られている。申請者はこれまで、ロバスタチンによりコレステロールを低下させると転写因子RORαによるCLDND1の転写調節が抑制されることを明らかにした。しかし、コレステロールやその中間代謝物を含むコレステロール類によるCLDND1の転写調節機構は不明である。本研究では、コレステロール合成系の中間代謝物がCLDND1の転写調節に及ぼす影響を評価し、コレステロール類を介したCLDND1の発現調節機構を明らかにする。
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| 研究実績の概要 |
血管内皮細胞における細胞接着分子クローディンD1（CLDND1）の発現量低下は脳卒中の発症および悪化に関与することが考えられる。また、疫学調査の結果、脳卒中の危険因子の1つとして脂質異常症が報告されている。しかし、細胞接着分子の発現調節に対するコレステロールの影響は不明である。そのため、コレステロール類によるCLDND1の発現調節メカニズムが解明できれば、脳卒中の発症および悪化に対する理解をさらに深めることができると考える。
これまで、転写因子RORαがCLDND1の転写に対して促進的に作用することを明らかにした。また、RORαのリガンドとしてコレステロール類が作用することから、コレステロール低下薬であるロバスタチンを用いてRORαを介したCLDND1の転写調節に対する影響を検討した。その結果、ロバスタチンによるコレステロールの低下は、CLDND1の発現調節に対して抑制的に作用することが明らかになった。ロバスタチンは、コレステロール合成経路の上流を阻害するためコレステロール以外の中間代謝物の合成量も低下する。本研究では、RORαのリガンドとして最も効果のあるコレステロール中間代謝物を特定し、CLDND1の発現量をコントロールすることで、脳卒中に対する効果的な治療薬の開発を目的とする。
RORαを介したCLDND1の発現調節に対するコレステロール中間代謝物（メバロン酸、イソペンテニルピロリン酸およびゲラニルゲラニルピロリン酸）の関与について検討した。ロバスタチン処理細胞にコレステロールまたはコレステロール中間代謝物を添加しRORα応答配列へのRORαの応答性を評価した。また、コレステロール中間代謝物によるCLDND1 mRNA発現への影響をリアルタイムPCR法により検討した。
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