熱帯熱マラリア原虫のアフリカ型アルテミシニン耐性機序解明

• 研究課題/領域番号: 21K20765
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0803:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 福田 直到 順天堂大学, 医学部, 助教 (10913048)
• 研究期間 (年度): 2021-08-30 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: マラリア / 薬剤耐性 / アルテミシニン / 熱帯熱マラリア / Kelch13 / アフリカ

研究開始時の研究の概要

アルテミシニンは熱帯熱マラリア治療の中心として使用される薬剤だが、東南アジアを中心として耐性原虫の拡散が問題となっている。最近になってアフリカでも耐性原虫の出現が確認されており、その原因の解明が急務である。ウガンダ共和国において、我々はアジアで流行しているものとは別の遺伝子変異を有する耐性原虫を発見した。これがアフリカ型アルテミシニン耐性の原因であることを証明するため、遺伝子組み換え原虫を作出し薬剤感受性試験を行う。

研究成果の概要

我々はウガンダ共和国北部でKelch13 C469Y変異およびA675V変異を有するアルテミシニン耐性熱帯熱マラリア原虫を発見し、これらの変異が臨床的耐性と関連することを示した。本研究は変異原虫の表現型を培養系で確認することを目的として開始した。しかしゲノム編集によって同変異を導入した標準培養株は明確なアルテミシニン耐性を示さず、何らかのバックグラウンド変異が耐性獲得に必要であると考えられた。そこでフィールド由来耐性株のゲノムを解析し、新たな変異XがA675V変異と同時に入ることで有意に耐性度が高まることが分かった。ゲノム編集により変異Xを導入した原虫を作製し、表現型解析を進めている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

アルテミシニンは現時点で熱帯熱マラリアに対する第一選択薬である。本薬剤の導入により世界のマラリアコントロールは著しく進歩したが、近年アルテミシニン耐性原虫が急速に増加しており、治療失敗や患者の増加がみられている。2021年時点ですでに年間2億人以上がマラリアに罹患し、うち60万人以上が死亡するという莫大な社会的損失が生じている。本研究はマラリアの被害が最も大きいアフリカで新たに出現したアルテミシニン耐性の機序を明らかにするものであり、耐性遺伝子マーカーとしての利用や、耐性原虫に対する新規治療の開発、耐性原虫が集団内で増加する機序の解明と公衆衛生戦略の立案など、様々な応用が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Evidence of Artemisinin-Resistant Malaria in Africa (2022)
  • 著者名/発表者名: Mita Toshihiro、Fukuda Naoyuki、Balikagala Betty
  • 雑誌名: New England Journal of Medicine 巻: 386 号: 14 ページ: 1385-1386
  • DOI: 10.1056/nejmc2117480
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] The impact of sequestration on artemisinin-induced parasite clearance in Plasmodium falciparum malaria in Africa. (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukuda N, Balikagala B, Ueno T, Anywar DA, Kimura E, Palacpac NMQ, Odongo-Aginya EI, Ogwang M, Horii T, Miida T, Mita T.
  • 雑誌名: Clin Infect Dis. 巻: 10 号: 9 ページ: 1585-1593
  • DOI: 10.1093/cid/ciac944
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Circulation of an Artemisinin-Resistant Malaria Lineage in a Traveler Returning from East Africa to France. (2022)
  • 著者名/発表者名: Coppee R, Bailly J, Sarrasin V, Vianou B, Zinsou BE, Mazars E, Georges H, Hamane S, Lavergne RA, Dannaoui E, Balikagala B, Fukuda N, Odongo-Aginya EI, Mita T, Houze S, Clain J.
  • 雑誌名: Clin Infect Dis. 巻: 75 号: 7 ページ: 1242-4
  • DOI: 10.1093/cid/ciac162
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Donor Screening Revisions of Fecal Microbiota Transplantation in Patients with Ulcerative Colitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Zhang Xiaochen、Ishikawa Dai、Nomura Kei、Fukuda Naoyuki、Haraikawa Mayuko、Haga Keiichi、Shibuya Tomoyoshi、Mita Toshihiro、Nagahara Akihito
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 11 号: 4 ページ: 1055-1055
  • DOI: 10.3390/jcm11041055
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evidence of Artemisinin-Resistant Malaria in Africa. (2021)
  • 著者名/発表者名: Balikagala B, Fukuda N, Ikeda M, Katuro OT, Tachibana SI, Yamauchi M, Opio W, Emoto S, Anywar DA, Kimura E, Palacpac NMQ, Odongo-Aginya EI, Ogwang M, Horii T, Mita T.
  • 雑誌名: N Engl J Med. 巻: 385 号: 13 ページ: 1163-71
  • DOI: 10.1056/nejmoa2101746
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ex vivo susceptibility of Plasmodium falciparum to antimalarial drugs in Northern Uganda (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukuda N, Tachibana S-I、Ikeda M、Sakurai-Yatsushiro M、Balikagala B、Katuro O、Yamauchi M、Emoto S、Hashimoto M、Yatsushiro S、Sekihara Makoto、et al
  • 雑誌名: Parasitology International 巻: 81 ページ: 102277-102277
  • DOI: 10.1016/j.parint.2020.102277
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] ウガンダにおける抗マラリア薬の有効性とex vivo感受性試験の効率化 (2022)
  • 著者名/発表者名: 福田 直到、Betty Balikagala、的場 直輝、吉田 菜穂子、美田 敏宏
  • 学会等名: 第92回日本寄生虫学会大会
• [学会発表] ウガンダ北部における熱帯熱マラリア原虫アルテミシニン感受性調査 (2022)
  • 著者名/発表者名: 池田 美恵、吉田 菜穂子、Betty Balikagala、平井 誠、福田 直到、Osbert Katuro、Dennis Anywar、Nirianne Palacpac、Emmanuel Aginya、木村英作、堀井俊宏、美田敏宏
  • 学会等名: 第92回日本寄生虫学会大会
• [学会発表] 尿検体中に線虫を認め、糞線虫との鑑別に苦慮した一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小菅 顕大、福田 直到、高宮 信三郎、中村 文子、浅岡 大介、船曳 和彦、美田 敏宏
  • 学会等名: 第92回日本寄生虫学会大会
• [備考] 順天堂大学医学部 熱帯医学・寄生虫病学講座 業績
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kiseityu/achievements.html