新型コロナウイルスによる慢性呼吸機能障害の治療法開発に向けた肺再生障害機序の解明

• 研究課題/領域番号: 21K20767
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0803:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 志和 希 国立感染症研究所, 感染病理部, 研究員 (40902416)
• 研究期間 (年度): 2021-08-30 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: SARS-CoV-2 / 動物モデル / 後遺症（Long COVID） / 新型コロナウイルス感染症 / ウイルス感染症

研究開始時の研究の概要

現在、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の後遺症（Long COVID）が問題視されている。Long COVIDの症状には呼吸機能障害などが含まれるが、この呼吸機能障害がなぜ起こるか、またなぜ完全に回復に至らないのか、その原因は明らかとなっていない。
本研究は、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染初期から後期に至るまでの肺におけるウイルス感染細胞と組織幹細胞の発現動態に着目し、SARS-CoV-2感染による組織幹細胞応答の変化が肺の再生に与える影響を明らかにし、肺の再生障害機序の解明を目指す。

研究成果の概要

新型コロナウイルス感染症の後遺症（Long COVID）の１つの症状として慢性的な呼吸機能障害が報告されているが、その病態については不明な点が多い。本研究は、これまでに確立したSARS-CoV-2感染小動物モデルを用いて、細気管支のクラブ細胞がSARS-CoV-2感染動物の肺における主要な初期感染・複製部位であることを病理学的解析により明らかにした。クラブ細胞は、肺胞傷害後にガス交換を担う肺胞上皮細胞へと分化する組織幹細胞であることから、SARS-CoV-2がこのクラブ細胞に感染することで肺機能の再生に影響する可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

SARS-CoV-2感染が全世界で拡大を続ける今日、約３割の患者に感染後１ヶ月経過しても様々なLong COVIDの症状が報告されている。幅広い年齢層で慢性的な呼吸機能障害の症状を訴える患者が報告されているにも関わらず、その病態は未だ解明されていないため患者の治療は対症療法に頼らざるをえない。また、研究報告数もワクチンや治療薬開発と比較して少ないのが現状である。動物種を超えてSARS-CoV-2の感染および複製部位を明らかにし、組織幹細胞の発現動態にも着目した本研究は、SARS-CoV-2の感染動態を理解する上で有用であり、Long COVIDの治療法開発における基盤的研究と位置づけられる。

研究成果

• [雑誌論文] Results from a preclinical study in rodents and a Phase 1/2, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study of COVID-19 vaccine S-268019-a in Japanese adults (2023)
  • 著者名/発表者名: Sonoyama Takuhiro、Iwata Satoshi、Shinkai Masaharu、Iwata-Yoshikawa Naoko、Shiwa-Sudo Nozomi、Hemmi Takuya、Ainai Akira、Nagata Noriyo、Matsunaga Nobuaki、Tada Yukio、Homma Tomoyuki、Omoto Shinya、Yokokawa Shibata Risa、Igarashi Kenji、Suzuki Tadaki、Hasegawa Hideki、Ariyasu Mari
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 41 号: 11 ページ: 1834-1847
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2022.12.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of Reinfection with SARS-CoV-2 Omicron Variants in Previously Infected Hamsters (2023)
  • 著者名/発表者名: Shiwa-Sudo Nozomi、Sakai Yusuke、Iwata-Yoshikawa Naoko、Watanabe Shinji、Yamada Souichi、Kuroda Yudai、Yamamoto Tsukasa、Shirakura Masayuki、Fujisaki Seiichiro、Miyazaki Kaya、Miura Hideka、Nagata Shiho、Fukushi Shuetsu、Maeda Ken、Hasegawa Hideki、Suzuki Tadaki、Nagata Noriyo
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 97 号: 1 ページ: 1-21
  • DOI: 10.1128/jvi.01366-22
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunogenicity and protective efficacy of SARS-CoV-2 recombinant S-protein vaccine S-268019-b in cynomolgus monkeys (2022)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Masayuki、Nagata Noriyo、Iwata-Yoshikawa Naoko、Shiwa-Sudo Nozomi、Sakai Yusuke、Shirakura Masayuki、Kishida Noriko、Arita Tomoko、Suzuki Yasushi、Watanabe Shinji、Asanuma Hideki、Sonoyama Takuhiro、Suzuki Tadaki、Omoto Shinya、Hasegawa Hideki
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 40 号: 31 ページ: 4231-4241
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2022.05.081
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intranasal vaccination induced cross-protective secretory IgA antibodies against SARS-CoV-2 variants with reducing the potential risk of lung eosinophilic immunopathology (2022)
  • 著者名/発表者名: Hemmi Takuya、Ainai Akira、Hashiguchi Takao、Tobiume Minoru、Kanno Takayuki、Iwata-Yoshikawa Naoko、Iida Shun、Sato Yuko、Miyamoto Sho、Ueno Akira、Sano Kaori、Saito Shinji、Shiwa-Sudo Nozomi、Nagata Noriyo、Tamura Koji、Suzuki Ryosuke、Hasegawa Hideki、Suzuki Tadaki
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 40 号: 41 ページ: 5892-5903
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2022.08.049
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Essential role of TMPRSS2 in SARS-CoV-2 infection in murine airways (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwata-Yoshikawa N, Kakizaki M, Shiwa-Sudo N, Okura T, Tahara M, Fukushi S, Maeda K, Kawase M, Asanuma H, Tomita Y, Takayama I, Matsuyama S, Shirato K, Suzuki T, Nagata N, Takeda M.
  • 雑誌名: Nat Commun . 2 巻: 13 号: 1 ページ: 6100-6100
  • DOI: 10.1038/s41467-022-33911-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immune response and protective efficacy of the SARS-CoV-2 recombinant spike protein vaccine S-268019-b in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Homma Tomoyuki、Nagata Noriyo、Iwata-Yoshikawa Naoko、Shiwa-Sudo Nozomi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 20861-20861
  • DOI: 10.1038/s41598-022-25418-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] A lethal mouse model for evaluating vaccine-associated enhanced respiratory disease during SARS-CoV-2 infection (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwata-Yoshikawa Naoko、Shiwa Nozomi、Sekizuka Tsuyoshi、Sano Kaori、Ainai Akira、Hemmi Takuya、Kataoka Michiyo、Kuroda Makoto、Hasegawa Hideki、Suzuki Tadaki、Nagata Noriyo
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 8 号: 1 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1126/sciadv.abh3827
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neutralizing-antibody-independent SARS-CoV-2 control correlated with intranasal-vaccine-induced CD8+ T?cell responses (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishii H, Nomura T, Yamamoto H, Nishizawa M, Thu Hau TT, Harada S, Seki S, Nakamura-Hoshi M, Okazaki M, Daigen S, Kawana-Tachikawa A, Nagata N, Iwata-Yoshikawa N, Shiwa N, Suzuki T, Park ES, Ken M, Onodera T, Takahashi Y, Kusano K, Shimazaki R, Suzaki Y, Ami Y, Matano T
  • 雑誌名: Cell Reports Medicine 巻: 3 号: 2 ページ: 100520-100520
  • DOI: 10.1016/j.xcrm.2022.100520
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vaccination-infection interval determines cross-neutralization potency to SARS-CoV-2 Omicron after breakthrough infection by other variants (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto S, Arashiro T, Adachi Y, Moriyama S, Kinoshita H, Fukushi S, Takahashi Y, Suzuki T et al.
  • 雑誌名: Med 巻: 3 号: 4 ページ: 249-261
  • DOI: 10.1016/j.medj.2022.02.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Isolation of human monoclonal antibodies with neutralizing activity to a broad spectrum of SARS-CoV-2 viruses including the Omicron variants (2022)
  • 著者名/発表者名: Ueno M, Iwata-Yoshikawa N, Matsunaga A, Okamura T, Saito S, Ashida S, Yoshida I, Nagashima M, Asakura H, Yaoita Y, Suzuki J, Sadamasu K, Yoshimura K, Kutsuna S, Shiwa-Sudo N, Nagata N, Suzuki T, Suzuki A, Okamoto M, Kimura M, Ohmagari N, Miura R, Ishizaka Y
  • 雑誌名: Antiviral Research 巻: 201 ページ: 105297-105297
  • DOI: 10.1016/j.antiviral.2022.105297
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 新型コロナウイルス既感染ハムスターにおけるオミクロン株再感染の可能性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 志和（須藤）希、渡邉真治、岩田（吉河）奈織子、坂井祐介、長谷川秀樹、鈴木忠樹、永田典代
  • 学会等名: 第69回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] マウスモデルを用いたSARS-CoV-2感染におけるTMPRSS2の役割についての解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岩田 (吉河) 奈織子、柿崎政敏、志和希、大倉喬、田原舞乃、福士秀悦、前田健、川瀬みゆき、冨田有里子、高山郁代、松山州徳、白戸憲也、鈴木忠樹、竹田誠、永田典代
  • 学会等名: 第69回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] ODN2006をアジュバントとする経鼻COVID-19ワクチンは広域中和能を有するIgA抗体を誘導し、ワクチン関連呼吸器疾患増強のリスクを軽減できる (2022)
  • 著者名/発表者名: 逸見拓矢、相内章、橋口隆生、飛梅実、菅野隆行、岩田（吉河）奈織子、飯田俊、佐藤由子、宮本翔、上野朗、佐野芳、齋藤慎二、志和（須藤）希、永田典代、田村浩二、鈴木亮介、長谷川秀樹、鈴木忠樹
  • 学会等名: 第69回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] SARS-CoV-2における懸念される変異株（VOCs）の性質解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 柿崎正敏、岩田 (吉河) 奈織子、 志和希、大倉喬、田原舞乃、福士秀悦、前田健、川瀬みゆき、冨田有里子、高山郁代、松山州徳、白戸憲也、鈴木忠樹、永田典代、竹田誠
  • 学会等名: 第69回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] 動物モデルを用いたSARS-CoV-2の感染および複製部位に関する病理学的研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 志和希、岩田（吉河）奈織子、片岡紀代、長谷川秀樹、鈴木忠樹、永田典代
  • 学会等名: 第68回日本ウイルス学会学術集会