膵癌におけるZNF395発現低下の機能的意義の解明と新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 21K20779
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0803:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
• 研究機関: 大分大学
• 研究代表者: 黒木 秀作 大分大学, 医学部, 技術専門職員 (50905213)
• 研究期間 (年度): 2021-08-30 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: ZNF395 / 膵癌 / 細胞周期 / ストレス応答MAPキナーゼ

研究開始時の研究の概要

膵癌は、前癌病変→上皮内癌→浸潤癌へと段階的に進展すると考えられているが、上皮内癌が浸潤癌に進展する際に付加される遺伝子異常やそのメカニズムはまだ十分に解明されていない。私は、膵上皮内癌が浸潤癌へ進展する過程で、8番染色体短腕の欠失に伴いZincfinger protein 395 (ZNF395)の発現低下が生じること、それにより膵癌細胞は増殖能を獲得することを見出した。さらに、ZNF395の発現低下が細胞周期の脱制御をもたらすことを明らかにした。本研究は、膵癌の新規がん抑制遺伝子ZNF395の機能的意義を詳細に解明して、新規治療法の確立を目指すものである。

研究成果の概要

これまでの研究において、膵上皮内癌が浸潤癌へと進展する際に、8p欠失に伴ってZNF395の発現が低下していることを見出し、ZNF395の発現低下は細胞周期の脱制御を介して細胞増殖能を亢進させることを明らかにした。本研究では、ZNF395の詳細な機能的意義の解明を目的とし、網羅的遺伝子発現解析によるZNF395関連シグナル経路の同定を試みた。その結果、ZNF395発現誘導によって発現が増加している遺伝子を4遺伝子（NDRG1、ARMCX6、DDIT4、ERCC5）同定した。今後は、これらの遺伝子とZNF395の関連性をさらに詳細に解析し、膵癌の新たな治療戦略としての可能性を検証していきたい。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膵癌は5年生存率が10%未満であり、最も予後不良な癌腫である。この極めて厳しい現状を打破するためには、今までにない革新的な治療法の開発が求められる。本研究では、膵癌の進展に関わる新規がん抑制遺伝子として見出したZNF395に着目し、ZNF395に関連しているがん抑制遺伝子候補を4遺伝子同定した。これらの遺伝子の中には、膵癌の浸潤、増殖、血管新生を抑制すると報告されている遺伝子もあり、新たな治療戦略の開発に重要な知見をもたらすと考えられる。本研究が発展すれば、膵癌の治療成績を改善することが期待でき、その社会的意義は極めて大きいといえる。

研究成果

• [雑誌論文] Involvement of clusterin expression in the refractory response of pancreatic cancer cells to a MEK inhibitor. (2023)
  • 著者名/発表者名: Amada K, Hijiya N, Ikarimoto S, Yanagihara K, Hanada T, Hidano S, Kurogi S, Tsukamoto Y, Nakada C, Kinoshita K, Hirashita Y, Uchida T, Shin T, Yada K, Hirashita T, Kobayashi T, Murakami K, Inomata M, Shirao K, Aoki M, Takekawa M, Moriyama M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 114 号: 5 ページ: 2189-2202
  • DOI: 10.1111/cas.15735
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficient Establishment of Bile-Derived Organoids From Patients With Biliary Cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita K, Tsukamoto Y, Hirashita Y, Fuchino T, Kurogi S, Uchida T, Nakada C, Matsumoto T, Okamoto K, Motomura M, Fukuchi S, Sagami R, Nagai T, Gotoh Y, Fukuda K, Ogawa R, Mizukami K, Okimoto T, Kodama M, Murakami K, Moriyama M, Hijiya N.
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: 103 号: 6 ページ: 100105-100105
  • DOI: 10.1016/j.labinv.2023.100105
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced phosphorylation of c-Jun by cisplatin treatment as a potential predictive biomarker for cisplatin response in combination with patient-derived tumor organoids. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Y, Kurogi S, Shibata T, Suzuki K, Hirashita Y, Fumoto S, Yano S, Yanagihara K, Nakada C, Mieno F, Kinoshita K, Fuchino T, Mizukami K, Ueda Y, Etoh T, Uchida T, Hanada T, Takekawa M, Daa T, Shirao K, Hironaka S, Murakami K, Inomata M, Hijiya N, Moriyama M.
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: 102 (12) 号: 12 ページ: 1355-1366
  • DOI: 10.1038/s41374-022-00827-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Downregulation of ZNF395 Drives Progression of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma through Enhancement of Growth Potential. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurogi S, Hijiya N, Hidano S, Sato S, Uchida T, Tsukamoto Y, Nakada C, Yada K, Hirashita T, Inomata M, Murakami K, Takahashi N, Kobayashi T, Moriyama M.
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 2021 号: 5 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1159/000514593
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ZNF395の発現低下はJNKの不活性化を介して膵癌細胞の増殖を促進する (2021)
  • 著者名/発表者名: 黒木 秀作, 泥谷 直樹, 塚本 善之, 中田 知里, 猪股 雅史, 小林 隆志, 守山 正胤
  • 学会等名: 第80回 日本癌学会学術総会