がんの分子サブタイプの制御に関わるがん線維芽細胞のがん腫横断的解析

• 研究課題/領域番号: 21K20821
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0901:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 滝 哲郎 国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 医員 (30905211)
• 研究期間 (年度): 2021-08-30 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 肺がん / 扁平上皮分化 / 腫瘍内不均一性 / 可塑性 / 病理組織診断 / 癌間質 / Basal cell marker / 癌関連線維芽細胞 / がん / 分子サブタイプ / がん間質 / がん関連線維芽細胞 / 病理学

研究開始時の研究の概要

本研究の目的は、乳がんをはじめとする様々ながん腫のluminal type, basal typeの分子サブタイプ制御機構を明らかにすることである。両者は生物学的特徴が大きく異なり、その制御機構の解明はがんの治療戦略に繋がる重要な課題である。本研究では、がん関連線維芽細胞(CAFs)と分子サブタイプの関連を疑い、がん腫横断的に各サブタイプのCAFsの遺伝子発現解析を行う。さらに、がん組織の空間的トランスクリプトーム解析によりがん細胞とCAFsの局在と遺伝子発現を可視化することで、分子サブタイプ制御に関与するCAFsとがん細胞の相互作用の同定を試みる。

研究実績の概要

当初の計画からの遅れが生じたため、研究目的を達成するために培養細胞などを用いる検討から病理組織標本の解析およびトランスクリプトームなどのin silico解析に解析内容を転換した。オープンソースデータベースの解析にて、扁平上皮分化を伴う肺腺癌で腫瘍内不均一性が大きいというデータを得て、Basal cell (あるいは扁平上皮系) 分化を伴う腫瘍の可塑性・腫瘍内不均 一性といった特徴に特に着目して組織学的検討を行った。
主に免疫染色標本を元に、がん組織標本上でのタンパク質の発現の空間的分布を数理学的に定量化する枠組みを作成し、PD-L1の発現の不均一性が非小細胞肺がんの手術後の再発、腫瘍死に関連することを示し、結果を論文化した。また、興味深いことに、PD-L1発現の腫瘍内不均一性は肺がんの中でも腺癌に比べて扁平上皮癌にて大きかった。肺がん組織切片からタンパク質の腫瘍内不均一性それ自体を定量化しかつその臨床的意義を明らかにした報告はなく、その意味で、既存の病理学的解析とは異なる視点でがん組織をみる枠組みを提案できたと考えている。
腫瘍内不均一性に関連して、肺腺癌について生検材料と手術材料の組織学的グレードの比較を行った。また、がん組織における腫瘍胞巣と間質の空間的分布とその臨床的な意義を解析し、論文投稿中の状態である。その中で病期や既存の病理学的指標とは独立して肺がん手術後の腫瘍再発や患者予後に影響する因子を見出している。

研究成果

• [雑誌論文] グロムス腫瘍内に認めた血管内大細胞型B細胞リンパ腫（IVLBCL）の1例 (2024)
  • 著者名/発表者名: 髙橋 秀悟, 滝 哲郎, 多根 健太, 小池 悠太郎, 村田 翔平, 三好 智裕, 鮫島 譲司, 青景 圭樹, 石井 源一郎, 坪井 正博, 元井 紀子
  • 雑誌名: 肺癌 巻: 64 号: 1 ページ: 55-56
  • DOI: 10.2482/haigan.64.55
  • ISSN: 0386-9628, 1348-9992
  • 年月日: 2024-02-20
• [雑誌論文] Extracting interpretable features for pathologists using weakly supervised learning to predict p16 expression in oropharyngeal cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Adachi,Tetsuro Taki,Naoya Sakamoto,Motohiro Kojima,Akihiko Hirao, Kazuto Matsuura, Ryuichi Hayashi, Keiji Tabuchi, Shumpei Ishikawa, Genichiro Ishii, Shingo Sakashita
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 14(1) 号: 1 ページ: 4506-4506
  • DOI: 10.1038/s41598-024-55288-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Spatial intratumor heterogeneity of programmed death-ligand 1 expression predicts poor prognosis in resected non small cell lung cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Nagasaki, Tetsuro Taki, Kotaro Nomura, Kenta Tane Tomohiro Miyoshi, Joji Samejima Keiju Aokage, Seiyu Jeong-Yoo Ohtani-Kim, Motohiro Kojima, Shingo Sakashita, Naoya Sakamoto, Shumpei Ishikawa, Kenji Suzuki, Masahiro Tsuboi, Genichiro Ishii
  • 雑誌名: Journal of the National Cancer Institute 巻: in press 号: 7 ページ: 1158-1168
  • DOI: 10.1093/jnci/djae053
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of Preoperative Biopsy in Predicting the Newly Proposed Histologic Grade of Resected Lung Adenocarcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Ohtani-Kim SJ, Taki T*, Tane K, Miyoshi T, Samejima J, Aokage K, Nagasaki Y, Kojima M, Sakashita S, Watanabe R, Sakamoto N, Goto K, Tsuboi M, Ishii G.
  • 雑誌名: Modern Pathology 巻: 36(9) 号: 9 ページ: 100209-100209
  • DOI: 10.1016/j.modpat.2023.100209
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic impact and gene expression analysis of peri-tumoral alveolar macrophage in resected lung adenocarcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Kagawa,Tokiko Nakai, Tetsuro Taki, Hiroko Hashimoto,Yu Tanaka,Tetsuya Sakai,Yuji Shibata,Hiroki Izumi,Kaname Nosaki,Hibiki Udagawa,Yoshitaka Zenke, Shingo Matsumoto,Kiyotaka Yoh,Saori Miyazaki,Reiko Watanabe,Motohiro Kojima,Shingo Sakashita,Naoya Sakamoto,Masahiro Tsuboi,Koichi Goto,Genichiro Ishii
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114(8) 号: 8 ページ: 3423-3432
  • DOI: 10.1111/cas.15848
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological features and prognostic impact of dirty necrosis in metastatic lung cancers from the colon and rectum (2022)
  • 著者名/発表者名: Konishi Yasuhito、Taki Tetsuro、Nakai Tokiko、Kuroe Takashi、Morisue Ryo、Miyoshi Tomohiro、Tane Kenta、Samejima Joji、Aokage Keiju、Miyazaki Saori、Sakamoto Naoya、Sakashita Shingo、Watanabe Reiko、Kojima Motohiro、Suzuki Kenji、Tsuboi Masahiro、Ishii Genichiro
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 5 ページ: 2169-2177
  • DOI: 10.1111/cas.15647
  • 査読あり
• [雑誌論文] 18F-fluorodeoxyglucose uptake in PET is associated with the tumor microenvironment in metastatic lymph nodes and prognosis in N2 lung adenocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Nomura K, Nakai T, Nishina Y, Sakamoto N, Miyoshi T, Tane K, Samejima J, Aokage K, Kojima M, Sakashita S, Taki T, Miyazaki S, Watanabe R, Suzuki K, Tsuboi M, Ishii G.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113(4) 号: 4 ページ: 1488-1496
  • DOI: 10.1111/cas.15266
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathologic method for extracting good prognosis group in triple negative breast cancer after neoadjuvant chemotherapy. (2022)
  • 著者名/発表者名: Eguchi Y, Nakai T, Kojima M, Wakabayashi M, Sakamoto N, Sakashita S, Miyazaki S, Taki T, Watanabe R, Watanuki R, Yamauchi C, Iwatani T, Mukohara T, Onishi T, Ishii G.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113(4) 号: 4 ページ: 1507-1518
  • DOI: 10.1111/cas.15273
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic impact of count of extratumoral lymphatic permeation in lung adenocarcinoma and its relation to the immune microenvironment. (2022)
  • 著者名/発表者名: Niimi T, Nakai T, Aokage K, Tane K, Miyoshi T, Samejima J, Miyazaki S, Taki T, Sakamoto N, Sakashita S, Watanabe R, Kojima M, Suzuki K, Tsuboi M, Ishii G.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113(4) 号: 4 ページ: 1497-1506
  • DOI: 10.1111/cas.15267
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Meflin-positive cancer-associated fibroblasts enhance tumor response to immune checkpoint blockade (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyai Yuki、Sugiyama Daisuke、Hase Tetsunari、Asai Naoya、Taki Tetsuro、Nishida Kazuki、Fukui Takayuki、Chen-Yoshikawa Toyofumi Fengshi、Kobayashi Hiroki、Mii Shinji、Shiraki Yukihiro、Hasegawa Yoshinori、Nishikawa Hiroyoshi、Ando Yuichi、Takahashi Masahide、Enomoto Atsushi
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 5 号: 6 ページ: e202101230-e202101230
  • DOI: 10.26508/lsa.202101230
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 肺癌組織における腫瘍細胞・間質の空間的分布とその臨床病理学的意義 (2024)
  • 著者名/発表者名: 滝 哲郎, 小池 悠太郎, 坂下 信悟, 坂本 直也, 小嶋 基寛, 足立 将大, 坪井 正博, 石井 源一郎
  • 学会等名: 第113回日本病理学会総会
• [学会発表] 肺扁平上皮癌及び胸腺腫切除時に縦隔内リンパ節に腺癌を認めた一例 (2024)
  • 著者名/発表者名: 大坪 莞爾, 滝 哲郎, 多根 健太, 小池 悠太郎, 多田 周, 三好 智裕, 鮫島 譲司, 青景 圭樹, 石井 源一郎, 坪井 正博
  • 学会等名: 第 198 回 日本肺癌学会関東支部学術集会
• [学会発表] 画像上, 原発性肺癌との鑑別が困難であった肺寄生虫症の1切除例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 土田舜太, 鮫島譲司, 滝哲郎, 多田周, 小池悠太郎, 三好智裕, 多根健太, 青景圭樹, 石井源一郎, 坪井正博
  • 学会等名: 第 197 回 日本肺癌学会関東支部学術集会