胃癌の発生メカニズムと幹細胞との関連

• 研究課題/領域番号: 21K20822
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0901:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 堂地 大輔 東北大学, 高度教養教育・学生支援機構, 助教 (30907704)
• 研究期間 (年度): 2021-08-30 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 胃癌 / 前癌状態 / 幹細胞 / 制限点 / 発癌メカニズム

研究開始時の研究の概要

胃癌の発生は、ピロリ菌感染がその主たる原因と言われている。どのようにしてそれが胃癌の発生に寄与するかを追求する研究は数多くすすめられてきたが、ピロリ菌の正常幹細胞に与える影響についてはほとんど解明されていない。申請者らは、正常胃上皮幹細胞を標識できる遺伝子改変マウスを作成し、幹細胞という視点から胃癌の病態解明に有益なツールを利用できる状況下にある。それを使用し、ピロリ菌感染による幹細胞への影響を、マウスでのin vivo解析を中心に行い、胃癌の発生メカニズムで中心的役割を担うされる正常幹細胞で、遺伝子レベルでどのような変化をきたすのか研究することを目的としている。

研究成果の概要

正常胃上皮幹細胞を標識できる遺伝子改変マウスであるIqgap3マウスと、胃癌の発生に関連するRUNX3のmutationを持つ RUNX3(R122C)ノックインマウスを交配し、Iqgap3-RUNX3(R122C)ノックインマウスを作成した。このマウスを用いて様々な解析を行った。解析により、RUNX3(R122C)変異は細胞周期の増殖状態(G1)と静止状態(G0)のどちらに入るかを決定する制限点 (Restriction point) の制御を乱し、幹細胞の増殖 (self-renewal)を促す一方で、その分化(differentiation)を抑制し、組織学的に前癌状態を形成していた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

胃上皮幹細胞/前駆細胞の細胞周期の増殖状態(G1)と静止状態(G0)のどちらに入るかを決定する制限点 (Restriction point) の制御が乱れることにより、胃癌の前癌状態が形成されることが示唆された重要な結果が得られた。幹細胞が主原因となって前癌状態となるこれまでの定説を覆す知見が得られた。すなわち、正常上皮幹細胞の細胞周期における制限点が制御不能になる遺伝子変化が加わることにより、胃癌の前癌状態が形成されるという血液腫瘍でよく観察される事象を実験的に証明することができた。幹細胞研究で発展している血液腫瘍の研究と相同する事象を観察することができ、有意義な成果を獲得できた。

研究成果

• [雑誌論文] RUNX3 in Stem Cell and Cancer Biology (2023)
  • 著者名/発表者名: Chuang Linda Shyue Huey、Matsuo Junichi、Douchi Daisuke、Bte Mawan Nur Astiana、Ito Yoshiaki
  • 雑誌名: Cells 巻: 12 号: 3 ページ: 408-408
  • DOI: 10.3390/cells12030408
  • 国際共著
• [雑誌論文] A Point Mutation R122C in RUNX3 Promotes the Expansion of Isthmus Stem Cells and Inhibits Their Differentiation in the Stomach (2022)
  • 著者名/発表者名: 4.Douchi D, Yamamura A, Matsuo J, Lee J-W, Nuttonmanit N, Melissa Lim YH, Suda K, Shimura M, Chen S, Pang S, Kohu K, Kaneko M, Kiyonari H, Kaneda A, Yoshida H, Taniuchi I, Osato M, Yang H, Unno M, Bok-Yan So J, Yeoh KG, Huey Chuang LS, Bae S-C, Ito Y
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 13 号: 5 ページ: 1317-1345
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2022.01.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] A point mutation RUNX3 R122C promotes the expansion of isthmus stem cells and inhibits their differentiation in stomach (2022)
  • 著者名/発表者名: 堂地大輔
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] がん抑制遺伝子RUNX3の点変異体RUNX3(R122C)は、胃の上皮幹細胞の増殖を促進し、その分化を阻害する (2022)
  • 著者名/発表者名: 堂地 大輔
  • 学会等名: 第122回日本外科学会定期学術集会