新規神経芽腫マーカー3-MTSによるリスク分類の有効性検証

• 研究課題/領域番号: 21K20833
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0901:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 中川 洋一 名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (60903284)
• 研究期間 (年度): 2021-08-30 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 3methoxytyramine sulfate / 高リスク神経芽腫 / ３-MTS / 神経芽腫 / 神経芽腫リスク分類 / 尿中代謝物 / 診断マーカー / 質量分析 / 代謝リプログラミング

研究開始時の研究の概要

神経芽腫は脳腫瘍を除いた小児期発症の固形腫瘍のなかで最も頻度が高い。更に高リスク神経芽腫の5年無増悪生存率は30-40％と予後不良で小児がんによる死亡原因第2位である。一方で神経芽腫には自然退縮（４S）する症例も見られ、その複雑な病態の為に以前から診断治療に難渋している。化学療法の進歩は認めるものの、未だに患児の予後に寄与する診断治療の新たなブレークスルーを認めていない。そこで本研究では悪性度に関与すると考えられる3-Methoxytyramine sulfate（MTS）をターゲットに、MTSが神経芽腫に特異的な代謝経路及び疾患特異的なバイオマーカーになり得るかテストデータを用いて検証する。

研究成果の概要

神経芽腫の増殖に貢献度の高い3-Methoxytyramine sulfate（MTS）の定量法を確立し基準値を決定した。神経芽腫診断における各代謝物の、AUC・感度・特異度は、HVA（AUC0.974、感度87.9％、特異度96.2％）、VMA（AUC0.963、感度90.9％、特異度96.2％）、MTS（AUC0.989、感度93.9％、特異度94.9％）であり、AUCと感度はMTSが最も優れていた。MTSは既存マーカーと比較し高リスク神経芽腫を有効に識別（高リスクvs中低リスク）できる可能性を認めた。（HVA:AUC=0.613、VMA：AUC=0.590、MTS：AUC=0.808）

研究成果の学術的意義や社会的意義

神経芽腫治療は、ここ数十年大量化学療法/自家造血幹細胞移植/免疫療法（抗GD2抗体）などの治療が進歩しても、未だに劇的な予後改善に繋がる診断治療法はない。これまで神経芽腫の予後改善に直結する治療前リスク判別マーカー及びモニタリングマーカーが望まれてきた。腫瘍マーカーで治療前リスクを判別できれば、リスクに応じた適切な治療を行えるため、複雑な病態を呈する神経芽腫において治療前リスク判別マーカーの利用価値は非常に高い。神経芽腫は歴史的に尿中代謝物の解析と病態との解析が進んでおり、MTS臨床使用の実現性は非常に高いと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Urinary N1,N12-diacetylspermine as a biomarker for pediatric cancer: a case?control study (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokota Kazuki、Hinoki Akinari、Hiramatsu Kyoko、Amano Hizuru、Kawamura Machiko、Kuwatsuka Yachiyo、Tainaka Takahisa、Shirota Chiyoe、Sumida Wataru、Makita Satoshi、Okamoto Masamune、Takimoto Aitaro、Yasui Akihiro、Nakagawa Yoichi、Uchida Hiroo、Kawakita Masao
  • 雑誌名: Pediatric Surgery International 巻: 37 号: 12 ページ: 1659-1665
  • DOI: 10.1007/s00383-021-04987-y
  • 査読あり
• [学会発表] Novel biomarker discovery for pancreatic cancer using urinary metabolites. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hizuru Amano, Hiroo Uchida, Masamichi Hayashi, Tsuyoshi Osawa, Masaya Yamanaka, Mayumi Abe, Takashi Ishigaki, Chiyoe Shirota, Wataru Sumida, Satoshi Makita, Aitaro Takimoto, Masamune Okamoto, Akihiro Yasui, Yoichi Nakagawa, Minoru Sakairi, Yasushi Terui, Yasuhiro Kodera, Akinari Hinoki.
  • 学会等名: AACR ANNUAL MEETING 2022.
  • 国際学会
• [学会発表] 尿中代謝物(MTS，VLA，MTR)による新たな神経芽腫腫瘍マーカーの可能性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 阿部眞由美、檜顕成、石垣隆士、横田一樹、 坂入実、城田千代栄、住田亙、牧田智、 岡本眞宗、 滝本愛太朗、安井昭洋、高田瞬也、 中川洋一、天野日出、仲野聡、内田広夫
  • 学会等名: 第59回 日本小児外科学会学術集会
• [学会発表] 尿中代謝物(MTS，VLA，MTR)による悪性度予測マーカーの可能性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 檜顕成、阿部眞由美、石垣隆士、横田一樹、坂入 実、城田千代栄、住田亙、牧田智、岡本眞宗、 滝本愛太郎、安井昭洋、高田瞬也、 中川洋一、天野日出、仲野聡、内田広夫、 文野誠久、田尻達郎
  • 学会等名: 第59回 日本小児外科学会学術集会
• [学会発表] Urinary Biomarkers for Monitoring Treatment Response in Neuroblastoma Patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Amano A, Hinoki A, Uchida H, Yokota K, Ishigaki T, Sakairi M, Abe M, Takahashi Y, Narita A, Tainaka T, Shirota C, Sumida W, Makita S, Takimoto A, Kano Y, Yasui A, Okamoto M, Nakagawa Y
  • 学会等名: 2021 ASCO ANNUAL MEETING. 2021/6/4-8, hosted virtually
  • 国際学会
• [学会発表] 多施設研究のススメ ～ 小児外科分野から ～ (2021)
  • 著者名/発表者名: 横田一樹, 内田広夫, 檜顕成, 城田千代栄, 住田亙, 牧田智, 岡本眞, 滝本愛太朗, 安井昭洋, 高田瞬也, 中川洋一, 前田拓也
  • 学会等名: 第48回日本小児栄養消化器肝臓学会