ケモカイン受容体CCR4機能阻害によるCOPD進展抑制の研究

• 研究課題/領域番号: 21K20857
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0902:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 町田 浩祥 山形大学, 医学部, 客員研究員 (00910382)
• 研究期間 (年度): 2021-08-30 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 慢性閉塞性肺疾患 / CC chemokine ligand 17 / CC chemokine receptor 4 / 肺気腫 / マクロファージ / CCR4 / CCL17

研究開始時の研究の概要

慢性閉塞性肺疾患(COPD)は世界的に患者や死亡者も多い健康上の脅威であるが、根本的な治療法が確立されていない。我々のこれまでの研究でCOPDの病態進行にCCL17/TARCというケモカインが関与していることが示された。本研究ではCCL17/TARCとその受容体であるCCR4に着目し、これらの機能がCOPDの病態進展にどのように関係しているかを検討する研究を計画した。本研究によりCOPDの病態を解明し、新規治療法の解明に結びつくことが期待される。

研究成果の概要

ケモカイン受容体CCR4ノックアウトマウスに対し、2日間の短期間喫煙曝露を行った。気管支肺胞洗浄（BAL）を施行し、細胞数および分画の評価を行ったところ、対照マウスでは喫煙曝露後のBAL中総細胞数およびマクロファージ分画の増加を認めたが、遺伝子改変マウスではその増加が有意に抑制されていた。
さらに同マウスに対し、6か月間の長期間喫煙曝露を行い、組織学的な検討を行った。結果、肺気腫の定量的な評価指標である平均肺胞間距離(Mean linear intercept; MLI)は遺伝子改変マウス群で有意に低下しており、遺伝子改変マウスでは肺気腫形成が抑制されていることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

慢性閉塞性肺疾患（COPD）は世界の死因の上位を占め、呼吸機能低下による身体活動の低下は健康寿命を損なう大きな原因となる重要な疾患である。COPDは主に喫煙を原因として発症するが、喫煙者の一部にのみ発症するため何らかの喫煙感受性の存在が指摘されている。本研究により喫煙による肺組織の炎症や肺気腫形成にCCR4が関わっていることを示し、本因子がCOPD発症の病態形成に大きな役割を持つ可能性があることを示唆した。現在COPDの発症を予防したり根治したりする方法は存在しないため、本研究は将来COPDの治療や発症予防に対し、創薬を期待することができる大変意義深いものである。

研究成果

• [雑誌論文] Role of CC Chemokine Ligand 17 in Mouse Models of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Machida Hiroyoshi、Inoue Sumito、Igarashi Akira、Saitoh Shinichi、Yamauchi Keiko、Nishiwaki Michiko、Nemoto Takako、Otaki Yoichiro、Sato Masamichi、Sato Kento、Nakano Hiroshi、Yang Sujeong、Furuyama Kodai、Murano Hiroaki、Ishibashi Yu、Ota Takahito、Nakayama Takashi、Shibata Yoko、Watanabe Masafumi
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 巻: 66 号: 4 ページ: 428-438
  • DOI: 10.1165/rcmb.2021-0069oc
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of hyperhomocysteinemia on a murine model of smoke-induced pulmonary emphysema. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakano H, Inoue S, Minegishi Y, Igarashi A, Tokairin Y, Yamauchi K, Kimura T, Nishiwaki M, Nemoto T, Otaki Y, Sato M, Sato K, Machida H, Yang S, Murano H, Watanabe M, and Shibata Y.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 12968-12968
  • DOI: 10.1038/s41598-022-16767-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Incidence and Risk Analysis of Lung Cancer Development in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Possible Effectiveness of Annual CT-Screening. (2021)
  • 著者名/発表者名: Machida H, Inoue S, Shibata Y, Kimura T, Ota T, Ishibashi Y, Murano H, Furuyama K, Yang S, Nakano H, Sato K, Sato M, Nemoto T, Nishiwaki M, Yamauchi K, Igarashi A, Watanabe M.
  • 雑誌名: Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 巻: 16 ページ: 739-749
  • DOI: 10.2147/copd.s287492
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Thymus and activation-regulated chemokine（TARC）KOマウスを用いたCOPDの病態についての検討 Examination of the pathophysiology of COPD using Thymus and activation-regulated chemokine（TARC）KO mouse (2021)
  • 著者名/発表者名: 町田浩祥，太田隆仁，石橋 悠，邨野浩義，古山広大，梁 秀鼎，中野寛之，佐藤建人，根本貴子，西脇道子，山内啓子，佐藤正道，五十嵐朗，井上純人，渡辺昌文
  • 学会等名: 第61回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 肺気腫形成にホモシステインが及ぼす影響の検討 Effects of homocysteine on emphysema formation. (2021)
  • 著者名/発表者名: 邨野浩義，町田浩祥，中野寛之，佐藤建人，佐藤正道，五十嵐朗，井上純人，柴田陽光
  • 学会等名: 第61回日本呼吸器学会学術講演会