メダカモデルを用いた分子標的薬の副作用の発症予測マーカーと予防法の新規開発

• 研究課題/領域番号: 21K20861
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0902:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 酒井 規裕 新潟大学, 医歯学系, 特任助教 (00911984)
• 研究期間 (年度): 2021-08-30 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: レンバチニブ / メダカ / エクソソーム / 分子標的薬 / マルチキナーゼ阻害薬 / 血管障害 / メダカモデル

研究開始時の研究の概要

レンバチニブ(Lenvatinib;以下LEN)を含むマルチキナーゼ阻害剤は肝細胞癌の抗腫瘍治療として広く用いられている。一方で、これらの薬物は高血圧、手足症候群、肝機能低下といった副作用を引き起こすことが知られている。そこで本研究では、LEN投与メダカモデルの確立と副作用評価、メダカ、ヒト血清エクソソーム（細胞外小胞）分析により、副作用発症予測マーカーの確立、新たな治療法やモデルの確立を目指す。

研究実績の概要

レンバチニブ投与での副作用評価メダカモデルについては、レンバチニブ投与濃度の調整実験を行い、濃度依存性にレンバチニブの毒性が認められることが示唆された。（具体的には濃度依存性に浮腫、体重増加が認められ、尾ひれの血管面積も減少していた。）GFP-FLiノックアウトメダカを用いての解析の予定であり、前実験にはノックアウトメダカを使用したが、予想よりも自家繁殖が進まないことから、Wild typeメダカ（dr-R tokyo)と血管観察用のスコープを導入して、血管に対する副作用評価メダカモデルの構築を行っている。Wild typeメダカ（dr-R tokyo)と血管観察用のスコープを使用して、レンバチニブ投与による血管面積や血流速度の減少が評価でき、血管に対する新たな副作用評価メダカモデルの構築できたと考えている。既報にもあった副作用治療薬のヒスチジンでは副作用の改善効果が示唆され、今後ヒスチジンも含めて副作用治療薬のスクリーニングを行う予定である。
肝癌治療中のヒト血清中エクソソーム解析に関して、参加患者様もエントリー開始、解析を開始しているが、現時点では登録数17名と目標症例数の半数程度であり、十分な解析・検討のために継続して症例登録を行っている。また、血清中エクソソームのプロテオーム解析をトライアルで行ったところ、CD9、CD63、CD81といったエクソソームマーカーを含めて分析は可能であったため、引き続き、実験を行い、治療標的蛋白のスクリーニングを行う予定である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

実験に使用するノックアウトメダカの自家交配が進まず、ワイルドタイプメダカでの副作用評価モデルに切り替えを行ったため。また、自施設でのヒト血清中エクソソーム解析の手法の導入に時間を要したため。

今後の研究の推進方策

今後、肝癌治療薬投与メダカモデルとヒト血清中エクソソームの解析を進めていく。実験に使用するノックアウトメダカの自家交配が進まず、ワイルドタイプメダカでの副作用評価モデルに切り替えを行ったり、自施設でのヒト血清中エクソソーム解析の手法の導入に時間を要したが、いずれも自施設内で導入できたため、今後はこれらを使用して、実験・解析を進めていく方針である。