多系統萎縮症における広汎なギャップ結合の破綻と脱髄機序の解明

• 研究課題/領域番号: 21K20873
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0902:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 林田 翔太郎 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (60907385)
• 研究期間 (年度): 2021-08-30 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 多系統萎縮症 / コネキシン / ギャップ結合 / グリア細胞 / シヌクレイン / オリゴデンドロサイト / ミクログリア / マクロファージ

研究開始時の研究の概要

多系統萎縮症（multiple system atrophy: MSA）の神経病理学的所見の中核とされるオリゴデンドロサイトにおけるα-synuclein（αSyn）蓄積とグリア細胞質封入体（glial cytoplasmic inclusion: GCI）形成が、どのような経路を介して脱髄や神経細胞死を引き起こすのか未解明な点が多い。私たちは、グリア細胞間情報伝達を担うコネキシン（Cx）蛋白群や、ミクログリア・アストロサイトを含むグリアネットワークに着目し、αSynと脳内恒常性グリアネットワーク破綻という全く新しい視点からMSAの病態解明と新規治療法開発を推進する。

研究成果の概要

多系統萎縮症における脱髄機序を解明するため、ギャップ結合を形成するコネキシン蛋白群に着目した。多系統萎縮症剖検15例を対象とし、リン酸化αシヌクレインの蓄積がみとめられた小脳入力線維におけるコネキシンを評価した。Stage I（早期）、Stage II（中期）、Stage III（末期）に病変を病期分類し、Stage IでCx32がオリゴデンドロサイトの細胞膜から消失し、細胞質内に凝集することを見出した。Cx43はstage Iでのみ発現低下し、stage IIやstage IIIでは発現亢進していた。多系統萎縮症における早期からのコネキシン蛋白の発現異常が脱髄に寄与する可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

多系統萎縮症は原因不明で進行の速い難治性の神経変性疾患であり、病態解明や新規治療法開発が大きく期待されている。今回の研究成果は多系統萎縮症における脱髄や神経細胞脱落の病態を考える上で、ギャップ結合の破綻という全く新しい機序を提唱したものであり、実際に多系統萎縮症剖検例で検討したことも大きな成果である。今後はギャップ結合やコネキシンに着目した新規治療法開発を推進する。

研究成果

• [雑誌論文] Early and extensive alterations of glial connexins, distal oligodendrogliopathy type demyelination, and nodal/paranodal pathology are characteristic of multiple system atrophy (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuji Nishimura, Katsuhisa Masaki, Dai Matsuse, Hiroo Yamaguchi, Tatsunori Tanaka1, Eriko Matsuo, Shotaro Hayashida, Mitsuru Watanabe, Takuya Matsushita, Shoko Sadashima, Naokazu Sasagasako, Ryo Yamasaki, Noriko Isobe, Toru Iwaki, Jun-ichi Kira
  • 雑誌名: Brain Pathology 巻: - 号: 3 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1111/bpa.13131
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Paraneoplastic neuromyelitis optica spectrum disorder associated with malignant melanoma: A case report. (2021)
  • 著者名/発表者名: Morimoto T, Hayashida S, Yamasaki K, Sasahara Y, Takaki T, Yatera K.
  • 雑誌名: Thorac Cancer 巻: 12 号: 11 ページ: 1775-1779
  • DOI: 10.1111/1759-7714.13965
  • 査読あり
• [図書] 日本臨床【免疫性神経疾患(第2版)-基礎・臨床の最新知見-】中枢神経脱髄疾患 Tumefactive MS、Balo病 (2022)
  • 著者名/発表者名: 林田 翔太郎, 眞崎 勝久
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 日本臨床社