研究課題/領域番号 |
21K20879
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研究種目 |
研究活動スタート支援
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配分区分 | 基金 |
審査区分 |
0902:内科学一般およびその関連分野
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研究機関 | 大阪公立大学 (2022) 大阪市立大学 (2021) |
研究代表者 |
佐野 宗一 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 特任講師 (80647884)
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研究期間 (年度) |
2021-08-30 – 2024-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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キーワード | Loss of Y chromosome / クローン性造血 / 心不全 / UKバイオバンク / 動物実験 / CRISPR/Cas9 / 心臓マクロファージ / 線維化 / 血液細胞の後天的Y染色体喪失 / 後天的Y染色体喪失 / 加齢 |
研究開始時の研究の概要 |
男性では、加齢にともなってY染色体を失った血液細胞が増加することが知られている。この現象は後天的Y染色体喪失(Mosaic loss of chromosome Y:mLOY)と呼ばれ、近年、男性の生命予後や、心不全など様々な加齢性疾患の発症と関連していることが明らかとなった。そこで本研究では、申請者がこれまでに確立したmLOYの動物実験モデルを用いて、mLOYが心不全の経過を悪化させる機序を解明する。
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研究実績の概要 |
男性の加齢にともなって血液細胞からY染色体が失われる後天的Y染色体モザイク(mLOY)は、アルツハイマーや固形がんといった加齢性疾患と関連するとされている。また、私たちの研究では、mLOYを持つ男性は心不全などの心血管疾患の予後が悪いことも判明している。 そこで私たちは、CRISPR/Cas9システムを用いてY染色体を失ったマウス(mLOYマウス)を作製し、心不全モデル(大動脈縮窄術)での表現型を解析した。その結果、mLOYマウスでは心不全が悪化しやすいことが明らかとなった。さらに解析をするめたところ、心不全となったmLOYマウスの心臓では、対照群の心臓に比べて、心臓線維芽細胞が増殖し、線維化がより進行していることが明らかになった。mLOYにおける心臓線維芽細胞はY染色体を保持しており、その働きは対照群と差異がないはずであるため、mLOYマウスの心臓における過度の線維化は、Y染色体を持たない血液細胞が線維芽細胞に影響を与えていると考えられた。そこで、シングルセルRNAシーケンシングにて解析したところ、Y染色体を失った心臓マクロファージが線維化を引き起こす性質が強いことが分かりました。そして、これらのマクロファージはTGFbなど線維化を促進する物質を多く産生していることが明らかとなったため、TGFbの働きを抑える中和抗体を投与したところ、mLOYマウスの心不全悪化の表現型が顕著に改善した。 これらの結果から、mLOYが心不全の予後を悪化させ、心臓の線維化を進行させるという因果関係が明らかとなった。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
本研究申請における内容が完遂されたため。
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今後の研究の推進方策 |
今後の研究で、mLOYが心不全を促進するメカニズムをさらに詳しく解析し、新たな治療法の開発につなげることを目指す。
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