血液細胞の後天的Y染色体喪失によって心不全が進行するメカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 21K20879
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0902:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター (2023); 大阪公立大学 (2022); 大阪市立大学 (2021)
• 研究代表者: 佐野 宗一 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (80647884)
• 研究期間 (年度): 2021-08-30 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 後天的Y染色体喪失 / クローン性造血 / バイオバンク / 心不全モデル / マクロファージ / CRISPR/Cas9 / シングルセル解析 / 心不全 / マウス骨髄移植法 / 心臓マクロファージ / 線維化 / Loss of Y chromosome / UKバイオバンク / 動物実験 / 血液細胞の後天的Y染色体喪失 / 加齢

研究開始時の研究の概要

男性では、加齢にともなってY染色体を失った血液細胞が増加することが知られている。この現象は後天的Y染色体喪失（Mosaic loss of chromosome Y：mLOY）と呼ばれ、近年、男性の生命予後や、心不全など様々な加齢性疾患の発症と関連していることが明らかとなった。そこで本研究では、申請者がこれまでに確立したmLOYの動物実験モデルを用いて、mLOYが心不全の経過を悪化させる機序を解明する。

研究成果の概要

本研究開始時、血液の後天的Y染色体喪失（mosaic loss of Y chromosome, LOY）と心血管疾患との関連は不明であった。本研究では、UKバイオバンクに登録された22万人のデータを解析し、血液中のmLOYが心血管疾患および心不全関連の死亡リスクの増加と関連していることを示した。さらに、血液特異的Y染色体欠失マウス（LOYのモデルマウス）では、死亡率の上昇、加齢に伴う線維化の進行、および心機能の低下が明らかになった。Y染色体を欠失した心臓マクロファージは、より強い線維化傾向を示し、TGF-β1中和抗体の投与により、mLOYマウスの心機能障害が改善した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

血液の後天的Y染色体喪失は、生物学的男性にのみ見られる現象であり、疾患における性差を考える上で重要です。この研究では、臨床研究と動物実験を組み合わせることで、Y染色体を喪失した血液細胞が男性の心臓病を悪化させることやその仕組みについて解明しました。特に、Y染色体を失ったマクロファージという免疫細胞が心臓の線維化を引き起こし、心臓の機能を障害することが分かりました。本研究により、性差に基づく新たな心臓病治療法の開発に向けた第一歩が踏み出されたと考えられます。

研究成果

• [国際共同研究] University of Virginia(米国)
• [国際共同研究] Uppsala University(スウェーデン)
• [国際共同研究] University of Virginia/CVRC(米国)
• [雑誌論文] A Novel Method for Acquired Sex Chromosome Mosaicism (2024)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya Junichi、Maki Yoshinori、Ayano Madoka、Kikuchi Taiki、Watanabe Yosuke、Ohtake Kiyoshi、Fujita Rumi、Hayashi Masaru、Yamamoto Junji、Wang Ying、Anzai Atsushi、Kubo Tomohiro、Sano Soichi
  • 雑誌名: Advanced Biology 巻: - 号: 7
  • DOI: 10.1002/adbi.202300512
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dirsuption of the Uty epigenetic regulator locus in hemtopoietic cells phenocopies the profibrotic attributes of Y chromosome loss in heart failure. (2024)
  • 著者名/発表者名: Horitani K, Chavkin NW, Arai Y, Wang Y, Ogawa H, Yura Y, Evans MA, Cochran JD, Thel MC, Polizio AH, Sano M, Miura-Yura E, Arai Y, Doviak H, Arnold AP, Gelfand BD, Hirschi KK, Sano S, Walsh
  • 雑誌名: Nat Cardiovasc Res. 巻: 3 ページ: 343-355
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Why Y matters? The implication of loss of Y chromosome in blood and cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Wang Ying、Sano Soichi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 115 号: 3 ページ: 706-714
  • DOI: 10.1111/cas.16072
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mosaic loss of chromosome Y and cardiovascular disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Sano Soichi、Walsh Kenneth
  • 雑誌名: Nature Reviews Cardiology 巻: 21 号: 3 ページ: 151-152
  • DOI: 10.1038/s41569-023-00976-x
  • 国際共著
• [雑誌論文] Clonal Hematopoiesis in Clinical and Experimental Heart Failure With Preserved Ejection Fraction (2023)
  • 著者名/発表者名: Cochran JD, Yura Y, Thel MC, Doviak H, Polizio AH, Arai Y, Arai Y, Horitani K, Park E, Chavkin NW, Kour A, Sano S, Mahajan N, Evans M, Huba M, Naya NM, Sun H, Ban YH, Hirschi KK, Toldo S, Abbate A, Druley TE, Ruberg FL, Maurer MS, Ezekowitz JA, Dyck JRB, Walsh K.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 148 号: 15 ページ: 1165-1178
  • DOI: 10.1161/circulationaha.123.064170
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Development of a Mouse Model of Hematopoietic Loss of Y Chromosome (2023)
  • 著者名/発表者名: Sano Soichi、Walsh Kenneth
  • 雑誌名: BIO-PROTOCOL 巻: 13 号: 15
  • DOI: 10.21769/bioprotoc.4729
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mosaic Loss of Y Chromosome in White Blood Cells: Its Impact on Men's Health (2023)
  • 著者名/発表者名: Sano Soichi、Thel Mark C.、Walsh Kenneth
  • 雑誌名: Physiology 巻: 2023 号: 4 ページ: 161-166
  • DOI: 10.1152/physiol.00008.2023
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clonal hematopoiesis: the nonhereditary genetics of age-associated cardiovascular disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Sano Soichi、Thel Mark C.、Walsh Kenneth
  • 雑誌名: Current Opinion in Cardiology 巻: 38 ページ: 201-206
  • DOI: 10.1097/hco.0000000000001032
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hematopoietic loss of Y chromosome leads to cardiac fibrosis and heart failure mortality (2022)
  • 著者名/発表者名: Sano Soichi、Mattisson Jonas、Hata Atsushi、Danielsson Marcus、Miura-Yura Emiri、Zaghlool Ammar、Evans Megan A.、Fall Tove、De Hoyos Henry N.、Forsberg Lars A.、Walsh Kenneth at al.
  • 雑誌名: Science 巻: 377 号: 6603 ページ: 292-297
  • DOI: 10.1126/science.abn3100
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] ぼくらはモザイクにんげん (2024)
  • 著者名/発表者名: 佐野宗一
  • 学会等名: 第28回令和私塾共創の場
  • 招待講演
• [学会発表] 循環器内科臨床医として知らないわけにはいかないクローン性造血 Clonal Hematopoiesis and Cardiovascular Disease - Knowns and Unknowns (2024)
  • 著者名/発表者名: 佐野宗一
  • 学会等名: 第88回日本循環器学会学術集会、会長特別企画
  • 招待講演
• [学会発表] 血液の性染色体喪失 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐野宗一
  • 学会等名: 心血管代謝週間CVMW2023
  • 招待講演
• [学会発表] Y染色体喪失と個体老化 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐野宗一
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Why Y matters? Loss of Y chromosome と疾患 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐野宗一
  • 学会等名: 第 18 回 Osaka Cardio‐Diabetes Conference
  • 招待講演
• [学会発表] 体細胞変異と生物学的老化 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐野宗一
  • 学会等名: 第2回日本抗加齢医学会 WEBメディアセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 男性のハートブレイク-Loss of Y chromosomeと心不全- (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐野宗一
  • 学会等名: ABUS 2023(Atjerosclerosis/thrombosis and Biolipid Update Seminar）
  • 招待講演
• [学会発表] The Darkside of Hematology : Clonal Hematopoiesis and heart Failure (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐野宗一
  • 学会等名: 第55回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] When Heartbreak is Literal:the Link Between Loss of Y Chromosome in Leukocytes and Heart Failure in Men (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐野宗一
  • 学会等名: 第55回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 男性のハートブレイク：Loss of Y chromosomeと心不全の因果関係 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐野宗一
  • 学会等名: 第8回JCVA（日本心血管協会）年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 男性にとってのハートブレイク：Loss of Y chromosomeと心不全の関連性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐野宗一
  • 学会等名: 日本心血管内分泌代謝学会（CVEM）
  • 招待講演
• [学会発表] Why Y matters? 血液のY染色体喪失 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐野宗一
  • 学会等名: 第26回Science Cafe
  • 招待講演
• [図書] Medical Practice (2024)
  • 著者名/発表者名: 牧貴紀、佐野宗一
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 検査と技術 (2024)
  • 著者名/発表者名: 土屋純一、佐野宗一
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 日本臨牀 (2024)
  • 著者名/発表者名: 安西淳、佐野宗一
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 日本臨牀社
• [図書] 実験医学 (2023)
  • 著者名/発表者名: 菊池太貴、佐野宗一
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 循環器病研究の進歩 (2023)
  • 著者名/発表者名: 菊池太貴、佐野宗一
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 協和企画
• [図書] BIO Clinica (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐野宗一
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 北隆館 ニュー・サイエンス
• [図書] Japanese Scientists in Science 2022 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐野宗一 他
  • 総ページ数: 50
  • 出版者: American Association for the Advancement of Science
• [備考] 心血管モザイク研究室HP
  • URL: https://www.ncvc.go.jp/res/divisions/cvm/