NANS変異患者の臨床的特徴および骨異形成性低身長発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 21K20898
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0902:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 増永 陽平 浜松医科大学, 医学部, 特任助教 (20907795)
• 研究期間 (年度): 2021-08-30 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: NANS / NANS-CDG / SEMD / 脊椎骨端骨幹端異形 / 脊椎骨端骨幹端異形成 / シアル酸 / Nアセチルノイラミン酸 / 骨異形性症 / SMED / 骨異形成 / 低身長 / シアル化異常

研究開始時の研究の概要

シアル酸は、細胞膜上の糖鎖や分泌タンパクに付加された糖鎖の非還元末端に存在し、生物学的機能を担う。N-acetylneuraminic acid synthase (NANS)は、シアル酸合成経路に関与する酵素であり、骨異形成性低身長患者でNANS変異が同定されている。しかし、NANS変異患者の臨床的特徴の詳細は明らかになっておらず、骨異形成発症機序は未解明である。
本研究の目的は、NANS変異患者の臨床的特徴と骨異形成発症機序の解明であり、①NANS変異患者の臨床的および生化学的特徴の解析、②Nansノックアウトマウスの解析、③NANSノックダウン軟骨細胞株を用いた機能評価を行う。

研究成果の概要

NANS-CDGの臨床所見として、(1)NANS-CDGの成長障害は生後に明瞭となること、(2)NANSが胎児期および出生後の脳の発達に重要であること、(3)出生時でも脊椎骨端骨幹端異形成(SEMD)は認識可能で骨所見は成長と共に変化すること、(4)NANS-CDG患者では血小板減少、血清シアル酸正常低値、血清タンパクの正常なグリコシル化がみられること、(5)NANS-CDGはCamera-Genevieve型と重症型であるFaye-Peterson型に分類されることを明らかにした。また、SEMD・成長障害の発症機序には、NANS機能低下に伴う軟骨細胞の増殖障害が関与する可能性を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

シアル酸合成酵素の異常を原因とするN-acetylneuraminic acid synthetase-congenital disorder of glycosylation (NANS-CDG)は非常に稀な疾患であるため、臨床像や発症機序は未解明な点が多い。われわれはNANS-CDG患者3例の臨床および遺伝学的所見を詳細に検討し、NANS-CDG患者の新たな臨床的特徴を明らかにした。また、軟骨由来細胞株を用いた機能解析により、脊椎骨端骨幹端異形成・成長障害の発症機序には軟骨細胞の増殖障害が関与する可能性があることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical and molecular findings in three Japanese patients with N-acetylneuraminic acid synthetase-congenital disorder of glycosylation (NANS-CDG) (2022)
  • 著者名/発表者名: Yohei Masunaga, Gen Nishimura, Koji Takahashi, Tomiyuki Hishiyama, Masatoshi Imamura, Kenichi Kashimada, Machiko Kadoya, Yoshinao Wada, Nobuhiko Okamoto, Daiju Oba, Hirofumi Ohashi, Mitsuru Ikeno, Yuko Sakamoto, Maki Fukami, Hirotomo Saitsu, Tsutomu Ogata
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 17079-17079
  • DOI: 10.1038/s41598-022-21751-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Clinical findings in three Japanese patients with N-acetylneuraminic acid synthetase-congenital disorder of glycosylation (NANS-CDG) (2023)
  • 著者名/発表者名: Yohei Masunaga, Gen Nishimura, Koji Takahashi, Kenichi Kashimada, Machiko Kadoya, Yoshinao Wada, Nobuhiko Okamoto, Daiju Oba, Hirofumi Ohashi, Mitsuru Ikeno, Maki Fukami, Hirotomo Saitsu, Tsutomu Ogata
  • 学会等名: 61st Annual European Society for Paediatric Endocrinology (ESPE) Meeting
• [学会発表] 増永陽平、西村玄、高橋孝治、鹿島田健一、岡本伸彦、大場大樹、大橋博文、池野充、深見真紀、才津浩智、緒方勤 (2023)
  • 著者名/発表者名: N-acetylneuraminic acid synthetase-congenital disorder of glycosylation (NANS-CDG) 3 例の臨床および遺伝学的所見
  • 学会等名: 第96回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] N-acetylneuraminic acid synthetase-congenital disorder of glycosylation (NANS-CDG) 3 例の臨床および遺伝学的所見 (2022)
  • 著者名/発表者名: 増永陽平、西村玄、高橋孝治、鹿島田健一、岡本伸彦、大場大樹、大橋博文、池野充、深見真紀、才津浩智、緒方勤
  • 学会等名: 第37回 臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] N-acetylneuraminic acid synthetase-congenital disorder of glycosylation (NANS-CDG) 3 例の臨床および遺伝学的所見 (2022)
  • 著者名/発表者名: 増永陽平、西村玄、高橋孝治、菱山富之、今村公俊、鹿島田健一、角谷真知子、和田芳直、岡本伸彦、大場大樹、大橋博文、池野充、坂本優子、深見真紀、才津浩智、緒方勤
  • 学会等名: 第55回日本小児内分泌学会学術集会