T細胞Secretome解析を用いた全身性エリテマトーデスの病態制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21K20905
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0902:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 梅田 雅孝 長崎大学, 病院(医学系), 助教 (20750053)
• 研究期間 (年度): 2021-08-30 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 全身性エリテマトーデス / T細胞 / プロテオミクス / メタロプロテイナーゼ / Secretome解析 / プロテイナーゼ / セクレトーム

研究開始時の研究の概要

全身性エリテマトーデス(SLE)は若年女性に多く発症し、蝶形紅斑、関節炎、腎炎、中枢神経症状など多彩な症状を呈する自己免疫疾患である。細胞核抗原に対する免疫寛容の破綻や、それに続くT細胞機能異常がその病態に関与している。T細胞の分化誘導やサイトカイン産生能などの機能は、同細胞由来のproteinaseなどにより制御される細胞表面蛋白の切断や分泌による細胞表面・細胞外の環境変化が影響するが、未知の部分が多い。我々はSecretome解析を用いることで、SLEにおけるT細胞機能異常を来す因子を同定することによりSLE新規治療ターゲット発見の糸口になるのではないかと考えた。

研究成果の概要

本研究の目的は自己免疫疾患である全身性エリテマトーデス（SLE）患者T細胞に特異的に認められる細胞表面および細胞外蛋白の環境変化を新たに確立したSecretome解析を用いて網羅的に解析することである。Secretome解析においてはSPECS法で分離した蛋白をLC-MS/MSで解析することで、培養中に新規にT細胞より生成・分泌された蛋白のみを網羅的に解析可能とする。活動性SLE患者4名及び健常者4名（性別・年齢マッチ）のCD4+T細胞を分離培養し、培養上清中のSecretome解析を完遂し、蛋白質ライブラリーの作成に成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回作成した蛋白質ライブラリーより健常者およびSLE患者の試料間差異成分の同定に成功している。今後これらの蛋白に関してELISAなどにより培養上清における発現検証を行う。検出された蛋白に関する機能解析を行うことで、これまで発見されていないSLEにおける新規治療ターゲットを解明することが可能と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] A Patient with Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome, Activated Partial Thromboplastin Time Prolongation, and Transient Antiphospholipid Antibodies (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Yutaka、Sugimoto Takashi、Umeda Masataka、Kato Takeharu、Hiura Yukari、Morita Kouichi、Ariyoshi Koya
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 62 号: 14 ページ: 2145-2149
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0782-22
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2023-07-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunoglobulin G4-related Disease with Marked Eosinophilia: A Case Report and Literature Review (2023)
  • 著者名/発表者名: Origuchi Tomoki、Uchida Tomohisa、Sakaguchi Tatsuki、Matsuo Haruna、Michitsuji Toru、Umeda Masataka、Shimizu Toshimasa、Koga Tomohiro、Kawashiri Shin-Ya、Iwamoto Naoki、Ichinose Kunihiro、Tamai Mami、Ichinose Masahiro、Ando Koji、Horie Ichiro、Nakao Nobuhiro、Irie Junji、Kawakami Atsushi
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 62 号: 12 ページ: 1849-1855
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0453-22
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2023-06-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chest pain and Raynaud’s phenomenon after COVID-19 vaccination in a patient previously diagnosed with systemic lupus erythematosus: a case report (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawano Hiroaki、Umeda Masataka、Okano Shinji、Kudo Takashi
  • 雑誌名: European Heart Journal - Case Reports 巻: 7 号: 3
  • DOI: 10.1093/ehjcr/ytad102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of calcium/calmodulin-dependent protein kinase IV in arthritis: dual effect on Th17 cell activation and osteoclastogenesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Koga, Masataka Umeda, Nobuya Yoshida, Yushiro Endo, Atsushi Kawakami, George C Tsokos
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) 巻: 62 号: 2 ページ: 861-871
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keac381
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Severe Anemia Due to Cold Agglutinin Syndrome in a COVID-19 Patient with IgM Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance Successfully Treated with Corticosteroids (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Yutaka、Umeda Masataka、Muto Yuko、Sugimoto Takashi、Yamauchi Momoko、Ando Koji、Ariyoshi Koya
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 61 号: 11 ページ: 1789-1793
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.8647-21
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2022-06-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Atypical Cogan's Syndrome Mimicking Giant Cell Arteritis Successfully Treated with Early Administration of Tocilizumab (2022)
  • 著者名/発表者名: Hara Kazusato、Umeda Masataka、Segawa Keiko、Akagi Midori、Endo Yushiro、Koga Tomohiro、Kawashiri Shin-ya、Ichinose Kunihiro、Nakamura Hideki、Maeda Takahiro、Kawakami Atsushi
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 61 号: 8 ページ: 1265-1270
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.7674-21
  • NAID: 130008101318
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2022-04-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphofructokinase P fine-tunes T regulatory cell metabolism, function, and stability in systemic autoimmunity (2022)
  • 著者名/発表者名: Scherlinger Marc、Pan Wenliang、Hisada Ryo、Boulougoura Afroditi、Yoshida Nobuya、Vukelic Milena、Umeda Masataka、Krishfield Suzanne、Tsokos Maria G.、Tsokos George C.
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 8 号: 48
  • DOI: 10.1126/sciadv.adc9657
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Prediction of radiographic progression during a treat-to-target strategy by the sequential application of MRI-proven bone marrow oedema and power-Doppler grade ≧2 articular synovitis in rheumatoid arthritis: Retrospective observational study (2022)
  • 著者名/発表者名: Takatani Ayuko、Tamai Mami、Ohki Nozomi、Okamoto Momoko、Endo Yushiro、Tsuji Sousuke、Shimizu Toshimasa、Umeda Masataka、Fukui Shoichi、Sumiyoshi Remi、Nishino Ayako、Koga Tomohiro、Kawashiri Shin-ya、Iwamoto Naoki et al.
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: - 号: 4 ページ: 708-714
  • DOI: 10.1093/mr/roac077
  • 査読あり
• [雑誌論文] The deacetylase SIRT2 contributes to autoimmune disease pathogenesis by modulating IL-17A and IL-2 transcription (2022)
  • 著者名/発表者名: Hisada Ryo、Yoshida Nobuya、Umeda Masataka、Burbano Catalina、Bhargava Rhea、Scherlinger Marc、Kono Michihito、Kyttaris Vasileios C.、Krishfield Suzanne、Tsokos George C.
  • 雑誌名: Cellular & Molecular Immunology 巻: 19 号: 6 ページ: 738-750
  • DOI: 10.1038/s41423-022-00874-1
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical Characteristics of Patients With IgG4-Related Disease Complicated by Hypocomplementemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujita Yuya、Fukui Shoichi、Umeda Masataka、Tsuji Sosuke、Iwamoto Naoki、Nakashima Yoshikazu、Horai Yoshiro、Suzuki Takahisa、Okada Akitomo、Aramaki Toshiyuki、Ueki Yukitaka、Mizokami Akinari、Origuchi Tomoki、Watanabe Hiroshi、Migita Kiyoshi、Kawakami Atsushi
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 828122-828122
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.828122
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of complications during 1-year follow-up between remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema syndrome and elderly-onset rheumatoid arthritis (2022)
  • 著者名/発表者名: Origuchi Tomoki、Umeda Masataka、Koga Tomohiro、Kawashiri Shin-ya、Iwamoto Naoki、Ichinose Kunihiro、Tamai Mami、Tsukada Toshiaki、Miyashita Taiichiro、Iwanaga Nozomi、Horai Yoshiro、Arima Kazuhiko、Aramaki Toshiyuki、Ueki Yukitaka、Eguchi Katsumi、Kawakami Atsushi
  • 雑誌名: Immunological Medicine 巻: - 号: 3 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1080/25785826.2022.2046307
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glutaminase 2 Promotes Interleukin‐2 Production in CD4+ T cells by Supporting Antioxidant Defense (2022)
  • 著者名/発表者名: Hisada Ryo、Yoshida Nobuya、Orite Seo Yeon K.、Umeda Masataka、Burbano Catalina、Scherlinger Marc、Kono Michihito、Krishfield Suzanne、Tsokos George C.
  • 雑誌名: Arthritis & Rheumatology 巻: 7 号: 7 ページ: 1204-1210
  • DOI: 10.1002/art.42112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intravenous cyclophosphamide treatment for systemic lupus erythematosus with severe autonomic disorders confirmed by head-up tilt table test: A case series (2021)
  • 著者名/発表者名: Umeda Masataka、Kawano Hiroaki、Endo Yushiro、Takatani Ayuko、Koga Tomohiro、Ichinose Kunihiro、Nakamura Hideki、Mukaino Akihiro、Higuchi Osamu、Nakane Shunya、Maeda Takahiro、Kawakami Atsushi
  • 雑誌名: Modern Rheumatology Case Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 47-51
  • DOI: 10.1093/mrcr/rxab027
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of tocilizumab-refractory idiopathic multicentric Castleman's disease successfully treated with sirolimus (2021)
  • 著者名/発表者名: Sumiyoshi Remi、Koga Tomohiro、Furukawa Kaori、Umeda Masataka、Yamamoto Kazuko、Mori Ryoichi、Kawakami Atsushi
  • 雑誌名: Clinical Immunology 巻: 233 ページ: 108887-108887
  • DOI: 10.1016/j.clim.2021.108887
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and tumor necrosis factor-α in combination is a useful diagnostic biomarker to distinguish familial Mediterranean fever from sepsis (2021)
  • 著者名/発表者名: Koga T, Furukawa K, Migita K, Morimoto S, Shimizu T, Fukui S, Umeda M, Endo Y, Sumiyoshi R, Kawashiri SY, Iwamoto N, Ichinose K, Tamai M, Origuchi T, Maeda T, Yachie A, Kawakami A.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 巻: 23 号: 1 ページ: 260-260
  • DOI: 10.1186/s13075-021-02644-2
  • NAID: 120007180588
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum checkpoint molecules in patients with IgG4-related disease (IgG4-RD) (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Haruki、Fujita Yuya、Matsuoka Naoki、Temmoku Jumpei、Yashiro-Furuya Makiko、Asano Tomoyuki、Sato Shuzo、Watanabe Hiroshi、Suzuki Eiji、Tsuji Sosuke、Fukui Shoichi、Umeda Masataka、Iwamoto Naoki、Kawakami Atsushi、Migita Kiyoshi
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 23 号: 1
  • DOI: 10.1186/s13075-021-02527-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibitory effect of HTLV-1 infection on the production of B-cell activating factors in established follicular dendritic cell-like cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takatani A, Nakamura H, Furukawa K, Endo Y, Umeda M, Shimizu T, Nishihata SY, Kitaoka K, Nakamura T, Kawakami A.
  • 雑誌名: Immun Inflamm Dis. 巻: 9 号: 3 ページ: 777-791
  • DOI: 10.1002/iid3.432
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ADAM9 enhances Th17 cell differentiation and autoimmunity by activating TGF-β1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Umeda Masataka、Yoshida Nobuya、Hisada Ryo、Burbano Catalina、Orite Seo Yeon K.、Kono Michihito、Kyttaris Vasileios C.、Krishfield Suzanne、Owen Caroline A.、Tsokos George C.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 118 号: 18
  • DOI: 10.1073/pnas.2023230118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ゲノム解析時代における不明熱診療に関する記述的研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 梅田雅孝, 古賀智裕, 前田隆浩, 有吉紅也, 川上 純
  • 学会等名: 九州リウマチ学会
• [学会発表] Hypoxia Promotes the Expression of ADAM9 by Tubular Epithelial Cells Which Enhances TGF-β1 Activation and Promotes Tissue Fibrosis in Lupus Nephritis (2021)
  • 著者名/発表者名: Masataka Umeda, Abhigyan Satyam, Nobuya Yoshida, Rhea Bhargava, Ryo Hisada, Simin Jamaly, Caroline Owen and George Tsokos
  • 学会等名: American College of Rheumatology Convergence 2021
  • 国際学会
• [学会発表] 尿細管上皮細胞におけるADAM9はTGF-β 1活性化を介してループス腎炎の繊維化に関与する (2021)
  • 著者名/発表者名: 梅田雅孝, George C. Tsokos
  • 学会等名: 第49回日本臨床免疫学会総会