研究課題/領域番号 |
21K20912
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研究種目 |
研究活動スタート支援
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配分区分 | 基金 |
審査区分 |
0902:内科学一般およびその関連分野
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研究機関 | 順天堂大学 |
研究代表者 |
安東 泰希 順天堂大学, 医学部, 助手 (10912644)
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研究期間 (年度) |
2021-08-30 – 2024-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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キーワード | インフラマソーム / NLRP1 / 肝臓線維化 |
研究開始時の研究の概要 |
申請者の研究グループは、肝硬変を伴う希少疾患患者からNLRP1遺伝子の点変異(NLRP1-P1214L)を見出し、この変異がインフラマソームを活性化させて自己炎症性疾患を誘導すること、さらに、肝細胞におけるNLRP1インフラマソームの活性化が肝硬変につながる可能性を示した。しかし、その病態機序は十分に解明されていない。そこで、本研究は、NLRP1-P1214Lによる肝細胞のインフラマソーム活性化亢進が肝臓繊維化・肝硬変を引き起こす機序の解明を目指す。
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研究実績の概要 |
我々の研究グループは、肝硬変を伴う希少疾患患者からNLRP1遺伝子の点変異(NLRP1-P1214L)を見出し、この変異がインフラマソームを強く活性化させること、さらに、肝細胞におけるNLRP1インフラマソームの活性化が肝硬変につながる可能性を示した。本研究の目的は、NLRP1-P1214Lによる肝細胞のインフラマソーム活性化亢進が肝硬変を引き起こす病態機序を解明することである。本年度、ヒトNLRP1-P1214Lを肝細胞特異的に発現するマウスを長期観察したが、血清中のIL-1beta・IL-18値の上昇やAST・ALT値の上昇は認められなかった。また、肝臓組織における炎症細胞浸潤や線維化も観察されなかった。また、この遺伝子改変マウスとコントロールマウスに複数の薬剤を投与して肝臓の炎症を誘導したが、その病態に大きな差は認められなかった。これらの結果から、肝臓線維化を誘導するには、肝細胞におけるNLRP1-P1214L変異とともに他の細胞(血球系細胞など)におけるNLRP1-P1214L変異も必要である可能性、あるいは、肝臓において何らかの感染などを伴う必要性があると考えられた。他方、インビトロ実験でNLRP1インフラマソームの活性化により細胞外に放出されるNLRP1インフラマソームの粒子が他の細胞に作用する可能性が示された。現在、NLRP1インフラマソームの粒子が膠細胞を活性化させて肝臓線維化を誘導するか否かを明らかにする実験に取り組んでいる。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
これまでの研究より、P1214L変異がNLRP1とDPP9(NLRP1インフラマソームの活性化を抑制する分子)の結合を阻害することによりインフラマソームを強く活性化させることが明らかになった。一方、NLRP1-P1214Lを肝細胞に発現させるだけで、マウスの肝臓でインフラマソームが強く活性化して肝臓線維化が生じるわけではないことが判明した。従って、本患者で肝臓線維化のメカニズムとして、このNLRP1変異以外に何らかの誘因が必要であると考えられた。今後、我々が作製した遺伝子改変マウスを利用して、肝臓線維化を引き起こす誘因を明らかにする必要がある。従って、本研究の進捗はやや遅れていると考えられる。
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今後の研究の推進方策 |
インビトロ実験系でNLRP1インフラマソームを活性化させて細胞外に放出されるNLRP1インフラマソームの粒子を膠細胞株に作用させる実験を行い、肝臓線維化の分子機序を明らかにする予定である。また、NLRP1-P1214Lを肝細胞に発現させたマウスに何らかの感染あるいは感染を模倣するような炎症を誘導し、肝臓線維化が引き起こされるか否かを解析する。
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