研究課題
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高齢白血病患者の予後は不良で、副作用の低減と治療効果の向上を両立する治療戦略が模索されている。近年、BCL2阻害剤ベネトクラクスとDNAメチル化阻害剤デシタビンの併用療法が有望な治療効果が示され、第Ⅱ臨床研究まで進行している。しかし、併用療法によっても25％程度の症例で治療抵抗性が生じる。そのため、治療反応性を予測し、適した患者に適した治療を選別することが課題であるが、治療効果を裏付ける分子的基盤は不明な点が多い。本研究では、同臨床研究で採取された治療前後の患者検体を用いて、奏効群と非奏効群での遺伝子発現パターンやエピジェネティクス変化を解析し、治療効果予測マーカーの探索を行う。
BCL2阻害剤ベネトクラクスとDNAメチル化酵素阻害剤デシタビンの併用療法を受けた患者の白血病細胞をRNAシークエンス解析した結果、治療が効かない患者群では、脂肪酸代謝に関与するPPARGの発現が治療後に有意に亢進していた。次に、PPARGを高発現させた細胞株ではVEN/DECに対する感受性が低下することを確認した。また、細胞エネルギー代謝解析により、PPARG高発現細胞では脂肪酸代謝が活発化していることが明らかになった。これらの結果は、PPARGの高発現が細胞のエネルギー代謝に影響を与え、治療抵抗性に関与していることを示している。
本研究は、高齢者白血病に対するベネトクラクスとデシタビン併用療法の治療抵抗性の分子機構を解明し、がん治療における新たな知見を提供する。PPARGを含むエネルギー代謝に関与する遺伝子発現パターンを識別マーカーとして利用することで、個別化医療に応用できる可能性を示唆する。さらに、PPARGおよび脂肪酸代謝経路が治療抵抗性に関与することを示し、新たな治療標的を提案する。本研究は、治療効果を最大化し、患者の生存率と生活の質を向上させ、医療コストの削減にも寄与し、がん治療の選択肢を広げる基盤を提供する。
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すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 4件)
Translational Oncology
巻: 18 ページ: 101354-101354
10.1016/j.tranon.2022.101354
