Bcl2-L-13の心臓におけるマイトファジー制御機構の解明と創薬への応用

• 研究課題/領域番号: 21K20923
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0903:器官システム内科学およびその関連分野
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 村川 智一 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (50902194)
• 研究期間 (年度): 2021-08-30 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: マイトファジー / Bcl2-L-13 / 虚血性心疾患 / 心不全 / ミトコンドリア / 虚血再灌流傷害 / オートファジー / ミトコンドリアダイナミクス

研究開始時の研究の概要

心不全は未だ予後不良の疾患であり、新規治療標的も定まっていない。心不全における異常ミトコンドリア蓄積のメカニズムは解明されておらず、我々はミトコンドリア選択的分解機構であるマイトファジーに着目し、レセプター分子としてBcl2 like protein 13を同定した。本研究では、マウス心筋梗塞心不全モデルを用いて同分子の生体における役割を明らかにするとともに、同分子の分裂細胞と非分裂細胞における機能の差異を解析することによりマイトファジーの心臓における機能の全容を解明することを目的とする。また、これらの検討により創薬につながる分子標的を明らかにし、新規心不全治療への応用を目指す。

研究成果の概要

我々は、細胞内の重要なミトコンドリア分解機構であるマイトファジーの関連分子としてBcl2-L-13を同定し、圧負荷心において心保護的に働くという予備データを得ていた。しかしながら、Bcl2-L-13の虚血心における働きは未だ明らかになっていなかったことから、本研究では、まずマウス虚血再灌流モデルを確立し、Bcl2-L-13ノックアウトマウスを用いて検討を行った。Bcl2-L-13ノックアウトマウスは野生型マウスに比して虚血再灌流手術後24時間での心筋梗塞領域が縮小することを示唆するデータを得た。これは、Bcl2-L-13が心筋保護及び障害の二面性を持つ分子である可能性を示している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

心筋梗塞に対する急性期再灌流療法により救命率が高まったが、再灌流による心筋細胞障害については未だ克服されていない。再灌流障害にはミトコンドリアが深く関係しており、ミトコンドリアの品質管理機構であるマイトファジーの関与が考えられた。我々はマイトファジー関連分子であるBcl2-L-13を同定しており、本研究では、その虚血再灌流における役割をノックアウトマウスを用いて検討した。ノックアウトマウスは心筋梗塞領域が縮小する傾向であり、Bcl2-L-13の機能の二面性が示されるとともに、今後再灌流障害に対する新たな分子標的治療を行ううえで適切なタイミングでの介入が要求されることを示唆する結果であった。