小児急性骨髄性白血病における網羅的遺伝子解析による７番染色体上遺伝子の意義の解明

• 研究課題/領域番号: 21K20937
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0904:生体情報内科学およびその関連分野
• 研究機関: 群馬県衛生環境研究所
• 研究代表者: 鏑木 多映子 群馬県衛生環境研究所, 研究企画係, 研究員 (20907084)
• 研究期間 (年度): 2021-08-30 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 小児 / 急性骨髄性白血病 / パネルシーケンス / 7番染色体 / KMT2C / ７番染色体

研究開始時の研究の概要

小児急性骨髄性白血病(AML)の長期生存率は、様々な分子生物学的異常と予後との関連が明らかとなり、層別化治療が進んだことで向上している。一方、既知の予後因子を有さず中間リスク群と扱われる一部には再発難治例が存在し、より詳細な予後因子の解明が求められている。本研究では予後不良因子であるmonosomy 7に着目し、7番染色体上のいずれかの遺伝子異常が小児AMLにおいて重要な予後因子となる可能性を考え、日本小児白血病リンパ腫研究グループAML-05研究症例に対してパネルシーケンスを施行し、臨床的意義のある遺伝子の同定を目指すとともに、それらの臨床的特徴や他の分子生物学的異常との関連を検証する。

研究成果の概要

小児急性骨髄性白血病(AML)における新規予後因子の同定を目的に、AMLや骨髄異形成症候群において代表的な染色体異常であるMonosomy 7と７番染色体短腕欠損[del(7q)]に着目し、パネルシーケンスによる遺伝子変異解析、コピー数解析を行い7番染色体上の遺伝子異常が有する臨床的意義を検証した。Monosomy 7を有する患者は有意に予後不良である一方、７番染色体短腕欠損[del(7q)]は予後に影響がなく、これらはMECOM高発現の頻度等の分子生物学的背景の違いが要因と考えられた。7番染色体長腕上の遺伝子異常としてはKMT2C変異を有する症例は有意に予後不良であることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

小児急性骨髄性白血病(AML)において、これまでもmonosomy 7と7番染色体長腕欠損[del(7q)]は着目され、それらの共通欠失領域に重要な遺伝子が存在することが考えられてきたが、いまだに責任遺伝子の同定には至っていない。本研究ではmonosomy 7と7番染色体長腕欠損[del(7q)]の予後が異なり、背景としてmonosomy 7にはMECOM高発現の合併が多い一方、del(7q)には少ないなど、分子生物学的背景が大きく異なることが考えられた。これらは7番染色体上にはMonosomy 7やdel(7q)の共通欠失領域以外に重要な因子がある可能性を示唆する新たな知見と考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] UBTF-internal tandem duplication as a novel poor prognostic factor in pediatric acute myeloid leukemia. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kaburagi T, Shiba N, Yamato G, Yoshida K, Tabuchi K, Ohki K, Ishikita E, Hara Y, Shiraishi Y, Kawasaki H, Sotomatsu M, Takizawa T, Taki T, Kiyokawa N, Tomizawa D, Horibe K, Miyano S, Taga T, Adachi S, Ogawa S, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer 巻: 62 号: 4 ページ: 202-209
  • DOI: 10.1002/gcc.23110
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] TP53 and RB1 alterations characterize poor prognostic subgroups in pediatric acute myeloid leukemia. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Shiba N, Yoshida K, Yamato G, Kaburagi T, Shiraishi Y, Ohki K, Shiozawa Y, Kawamura M, Kawasaki H, Sotomatsu M, Takizawa T, Matsuo H, Shimada A, Kiyokawa N, Tomizawa D, Taga T, Ito E, Horibe K, Miyano S, Adachi S, Taki T, Ogawa S, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer 巻: 62 号: 7 ページ: 412-422
  • DOI: 10.1002/gcc.23147
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genome-wide DNA Methylation Analysis in Pediatric Acute Myeloid Leukemia. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamato G, Kawai T, Shiba N, Ikeda J, Hara Y, Ohki K, Tsujimoto SI, Kaburagi T, Yoshida K, Shiraishi Y, Miyano S, Kiyokawa N, Tomizawa D, Shimada A, Sotomatsu M, Arakawa H, Adachi S, Taga T, Horibe K, Ogawa S, Hata K, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Blood advances 巻: in press 号: 11 ページ: 3207-3219
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2021005381
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical significance of RAS pathway alterations in pediatric acute myeloid leukemia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaburagi T, Yamato G, Shiba N, Yoshida K, Hara Y, Tabuchi K, Shiraishi Y,Ohki K, Sotomatsu M, Arakawa H, Matsuo H, Shimada A, Taki T, Kiyokawa N, Tomizawa D, Horibe K, Miyano S, Taga T, Adachi S, Ogawa S, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: － 号: 3 ページ: 583-592
  • DOI: 10.3324/haematol.2020.269431
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Droplet digital polymerase chain reaction assay for the detection of the minor clone of KIT D816V in paediatric acute myeloid leukaemia especially showing RUNX1-RUNX1T1 transcripts. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sasaki K, Tsujimoto S, Miyake M, Uchiyama Y, Ikeda J, Yoshitomi M, Shimosato Y, Tokumasu M, Matsuo H, Yoshida K, Ohki K, Kaburagi T, Yamato G, Hara Y, Takeuchi M, Kinoshita A, Tomizawa D, Taga T, Adachi S, Tawa A, Horibe K, Hayashi Y, Matsumoto N, Ito S, Shiba N.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 194(2) 号: 2 ページ: 414-422
  • DOI: 10.1111/bjh.17569
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features of 35 Down syndrome patients with transient abnormal myelopoiesis at a single institution. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamato G, Park MJ, Hayashi Y, et al.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 113 号: 5 ページ: 662-667
  • DOI: 10.1007/s12185-020-03066-7
  • 査読あり
• [学会発表] UBTF-ITDは小児急性骨髄性白血病の予後因子である (2022)
  • 著者名/発表者名: 鏑木多映子, 大和玄季, 柴徳生, 吉田健一, 石北悦子, 原勇介, 白石友一, 大木健太郎, 河崎裕英, 外松学, 滝沢琢己, 滝智彦, 清河信敬, 富澤大輔, 堀部敬三, 宮野悟, 多賀崇, 足立壮一, 小川誠司, 林泰秀
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] DNAメチル化パターンによるKMT2A-MLLT3陽性小児急性骨髄性白血病患者の予後予測 (2022)
  • 著者名/発表者名: 3．大和玄季, 河合智子, 柴 徳生, 原勇介, 大木健太郎, 鏑木多映子, 石北悦子, 吉田健一, 白石友一, 宮野悟, 清河信敬, 富澤 大輔 , 嶋田明, 外松学, 滝沢琢己 , 足立壮一, 多賀崇 , 堀部敬三, 小川誠司, 秦健一郎, 林泰秀
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Prognosis of pediatric acute myeloid leukemia with KMT2A-MLLT3 according to DNA methylation patterns: JCCG JPLSG AML-05 study. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamato G, Kawai T, Shiba N, Hara Y, Ohki K, Kaburagi T, Ishikita E, Kawasaki H, Yoshida K, Shiraishi Y, Miyano S, Kiyokawa N, Tomizawa D, Shimada A, Sotomatsu M, Takizawa T, Adachi S, Taga T, Horibe K, Ogawa S, Hata K, Hayashi Y.
  • 学会等名: 64th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 小児急性骨髄性白血病における7番染色体上の遺伝子異常と臨床的意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 鏑木多映子、大和玄季、柴徳生、吉田健一、松尾英将、富澤大輔、足立壮一、多賀崇、小川誠司、林泰秀
  • 学会等名: 第63回小児血液がん学会
• [学会発表] 小児急性骨髄性白血病における全ゲノムDNAメチル化解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大和玄季、河合智子、柴徳生、原勇介、大木健太郎、鏑木多映子、吉田健一、白石友一、宮野悟、清河信敬、富澤大輔、嶋田明、外松学、荒川浩一、足立壮一、多賀崇、堀部敬三、小川誠司、秦健一郎、林泰秀
  • 学会等名: 第83回日本血液学会