脳画像を基盤とする認知症血液バイオマーカーの国際検証研究

• 研究課題/領域番号: 21KK0143
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分52:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 尾内 康臣 浜松医科大学, 光医学総合研究所, 教授 (40436978)
• 研究分担者: 武内 智康 浜松医科大学, 光尖端医学教育研究センター, 特任助教 (20754188) ; 寺田 達弘 独立行政法人国立病院機構(静岡・てんかん神経医療センター臨床研究部), 脳神経内科・検査部, 医長 (80550178) ; 松平 敬史 独立行政法人国立病院機構(静岡・てんかん神経医療センター臨床研究部), 脳神経内科・放射線部, 医長 (80743210)
• 研究期間 (年度): 2021-10-07 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 18,980千円 (直接経費: 14,600千円、間接経費: 4,380千円); 2024年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2023年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2022年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2021年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
• キーワード: アルツハイマー型認知症 / 画像・血液バイオマーカー / アルツハイマー病 / PET画像

研究開始時の研究の概要

画像・血液バイオマーカー研究のメッカであるMcGill大学と共同研究をすることで、西洋人だけでなくアジア人（日本人）に展開でき、高い感度が期待される血液p-tau217（あるいはp-tau231）を導入することで国際間で検証研究を実施できる。我々の施設は神経障害をより早期に予測できるミトコンドリアPETの技術を有しているため、その撮像法の導入や、国際研究に必要な神経心理学バッテリーの国際共有化、若手によるMcGill大学でのPET画像解析の修得と双方向性研究の立ち上げを通し、人種によらない簡便な画像的意義を包含した血液バイオマーカーの検証研究を実施し、世界基準での簡便AD評価法を確立する。

研究実績の概要

令和3年秋に倫理委員会の承認を得て研究がスタートしたが、令和4年度前半までコロナ禍の影響が続き、患者登録が進まなかった。そのため患者エントリーをできる限りアミロイド背景を有する軽度認知障害（MCI）を中心とするアルツハイマー病（AD）スペクトラムに絞るようにした。可能な限り、同一被験者でミトコンドリア活性画像、神経炎症画像、アミロイドやタウなどの病変蛋白画像およびブドウ糖代謝画像を取得している。今年度では、計画当初立てた研究数（4年間でADスペクトラム症例30人）を経年2年で25人登録できた。本研究では液性バイオマーカー検討も並行して行っている。令和5年9月には若手研究者の海外短期留学が叶い、共同研究機関であるMcGill大学に出向き、PET画像と血液バイオマーカー研究を遂行することができた。PET画像では、McGill大学のオリジナルであるvoxel-based解析の一つであるvoxelstat解析およびそれに関する応用解析を活用して、アミロイドやタウなどの病変蛋白画像およびミトコンドリア活性や神経炎症に関する非病変蛋白を中心に解析し、血液はアミロイドとタウ分子種のものを検討した。それらの結果、神経炎症の進展はBraakステージに沿って広がり、その他バイオマーカーの変化についても現在まとめている段階である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今年度に若手研究者の留学を実現できたこと、その研究者を交えた海外機関（McGill大学）での画像共同研究がスタートしたことなど、本事業の目的に合致した研究遂行ができたことが大きい。画像解析手法の習得ができた。

今後の研究の推進方策

得られた脳画像データの蓄積と解析を行っていく。画像研究では可能な限りAD患者を選択し、そのミトコンドリアイメージングを[18F]BCPP-EF PETで、神経炎症としての活性化ミクログリアイメージングを[11C]DPA　PETで撮像し、両者の関係をATN分類のもとで解析する。若手研究者のMcGill大学で取得・学習した画像解析手法も取り入れる。血液バイオマーカーに関してもMcGill大学の研究者と相談して共通化プロトコルで解析するように研究を進める。

研究成果

• [国際共同研究] McGill大学(カナダ)
• [国際共同研究] McGill University/Research Centre for Studies in Aging(カナダ)
• [雑誌論文] Neural substrates of cough control during coughing (2024)
  • 著者名/発表者名: Takafumi Sugi, Tomoo Inubushi, Tomohisa Ohno, Yuya Onishi, Takashi Isobe, Takashi Shigematsu, Satoshi Hanai, Yoshiro Okada, Ryosuke Takahashi, Yuichi Tawara, Chie Suzuki, Toshihiko Kanno, Yasuhiro Magata, Ichiro Fujishima, Etsuji Yoshikawa, Yasuomi Ouchi
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 14 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/s41598-024-51477-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neuroinflammation following anti-parkinsonian drugs in early Parkinson’s disease: a longitudinal PET study (2024)
  • 著者名/発表者名: Terada Tatsuhiro、Bunai Tomoyasu、Hashizume Takanori、Matsudaira Takashi、Yokokura Masamichi、Takashima Hirotsugu、Konishi Takashi、Obi Tomokazu、Ouchi Yasuomi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 14 号: 1 ページ: 4708-4708
  • DOI: 10.1038/s41598-024-55233-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Brain <scp>p3‐Alcβ</scp> peptide restores neuronal viability impaired by Alzheimer's amyloid β‐peptide (2023)
  • 著者名/発表者名: Hata S, Saito H, Kakiuchi T, Fukumoto D, Yamamoto S, Kasuga K, Kimura A, Moteki K, Abe R, Adachi S, Kinoshita S, Yoshizawa-Kumagaye K, Nishio H, Saito T, Saido TC, Yamamoto T, Nishimura M, Taru H, Sobu Y, Ohba H, Nishiyama S, Harada N, Ikeuchi T, Tsukada H, Ouchi Y, Suzuki T
  • 雑誌名: EMBO Molecular Medicine 巻: - 号: 5 ページ: 1-15
  • DOI: 10.15252/emmm.202217052
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] List-Mode PET Image Reconstruction Using Deep Image Prior (2023)
  • 著者名/発表者名: Ote Kibo、Hashimoto Fumio、Onishi Yuya、Isobe Takashi、Ouchi Yasuomi
  • 雑誌名: IEEE Transactions on Medical Imaging 巻: - 号: 6 ページ: 1822-1834
  • DOI: 10.1109/tmi.2023.3239596
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lower Availability of Mitochondrial Complex I in Anterior Cingulate Cortex in Autism: A Positron Emission Tomography Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Kato Yasuhiko、Yokokura Masamichi、Iwabuchi Toshiki、Murayama Chihiro、Harada Taeko、Goto Takafumi、Tamayama Taishi、Kameno Yosuke、Wakuda Tomoyasu、Kuwabara Hitoshi、Benner Seico、Senju Atsushi、Tsukada Hideo、Nishizawa Sadahiko、Ouchi Yasuomi、Yamasue Hidenori
  • 雑誌名: American Journal of Psychiatry 巻: 180 号: 4 ページ: 277-284
  • DOI: 10.1176/appi.ajp.22010014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial complex I abnormalities underlie neurodegeneration and cognitive decline in Alzheimer’s disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Terada Tatsuhiro、Therriault Joseph、Kang Min Su、Savard Melissa、Pascoal Tharick Ali、Lussier Firoza、Tissot Cecile、Wang Yi‐Ting、Benedet Andrea、Poltronetti Nina Margherita、Ottoy Julie、Arias Jaime、Frenandez、Bezgin Gleb、Matsudaira Takashi, et al.
  • 雑誌名: European Journal of Neurology 巻: 29 号: 5 ページ: 1324-1334
  • DOI: 10.1111/ene.15246
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Extrastriatal dopamine D2/3 receptor binding, functional connectivity, and autism socio-communicational deficits: a PET and fMRI study (2022)
  • 著者名/発表者名: Murayama C, Iwabuchi T, Kato Y, Yokokura M, Harada T, Goto T, Tamayama T, Kameno Y, Wakuda T, Kuwabara H, Senju A, Nishizawa S, Ouchi Y, Yamasue H.
  • 雑誌名: Mol Psychiatry 巻: - 号: 4 ページ: 2106-2113
  • DOI: 10.1038/s41380-022-01464-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo Illustration of Altered Dopaminergic and GABAergic Systems in Early Parkinson's Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Takashima Hirotsugu、Terada Tatsuhiro、Bunai Tomoyasu、Matsudaira Takashi、Obi Tomokazu、Ouchi Yasuomi
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: 13
  • DOI: 10.3389/fneur.2022.880407
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deep-learning prediction of amyloid deposition from early-phase amyloid positron emission tomography imaging (2022)
  • 著者名/発表者名: Komori Seisaku、Cross Donna J.、Mills Megan、Ouchi Yasuomi、Nishizawa Sadahiko、Okada Hiroyuki、Norikane Takashi、Thientunyakit Tanyaluck、Anzai Yoshimi、Minoshima Satoshi
  • 雑誌名: Annals of Nuclear Medicine 巻: 36 号: 10 ページ: 913-921
  • DOI: 10.1007/s12149-022-01775-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mitochondrial complex I abnormalities is associated with tau and clinical symptoms in mild Alzheimer's disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Tatsuhiro Terada, Joseph Therriault, Min Su Peter Kang, Melissa Savard, Tharick Ali Pascoal, Firoza Lussier, Cecile Tissot, Yi-Ting Wang, Andrea Benedet, Takashi Matsudaira, Tomoyasu Bunai, Tomokazu Obi, Hideo Tsukada, Yasuomi Ouchi, Pedro Rosa-Neto
  • 雑誌名: Mol Neurodegener 巻: 16 号: 1 ページ: 28-28
  • DOI: 10.1186/s13024-021-00448-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Increased anteroventral striatal dopamine transporter and motor recovery after subthalamic deep brain stimulation in Parkinson’s disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Nozaki Takao、Sugiyama Kenji、Asakawa Tetsuya、Namba Hiroki、Yokokura Masamichi、Terada Tatsuhiro、Bunai Tomoyasu、Ouchi Yasuomi
  • 雑誌名: Journal of Neurosurgery 巻: 31 号: 2 ページ: 1-11
  • DOI: 10.3171/2021.10.jns211364
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anatomical-guided attention enhances unsupervised PET image denoising performance (2021)
  • 著者名/発表者名: Onishi Yuya、Hashimoto Fumio、Ote Kibo、Ohba Hiroyuki、Ota Ryosuke、Yoshikawa Etsuji、Ouchi Yasuomi
  • 雑誌名: Medical Image Analysis 巻: 74 ページ: 102226-102226
  • DOI: 10.1016/j.media.2021.102226
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differences in in vitro microglial accumulation of the energy metabolism tracers [18F]FDG and [18F]BCPP-EF during LPS- and IL4 stimulation (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Chie、Han Sarina、Kesavamoorthy Gandhervin、Kosugi Mutsumi、Araki Kaori、Harada Norihiro、Kanazawa Masakatsu、Tsukada Hideo、Magata Yasuhiro、Ouchi Yasuomi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 13200-13200
  • DOI: 10.1038/s41598-021-92436-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deep learning-based attenuation correction for brain PET with various radiotracers (2021)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Fumio、Ito Masanori、Ote Kibo、Isobe Takashi、Okada Hiroyuki、Ouchi Yasuomi
  • 雑誌名: Annals of Nuclear Medicine 巻: 35 号: 6 ページ: 691-701
  • DOI: 10.1007/s12149-021-01611-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo alterations of mitochondrial activity and amyloidosis in early-stage senescence-accelerated mice: a positron emission tomography study (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi Satoru、Iga Yurika、Ikegaya Shunsuke、Kakiuchi Takeharu、Ohba Hiroyuki、Nishiyama Shingo、Fukomoto Daisuke、Kanazawa Masakatsu、Harada Norihiro、Tsukada Hideo、Sato Kohji、Ouchi Yasuomi
  • 雑誌名: Journal of Neuroinflammation 巻: 18 号: 1 ページ: 288-288
  • DOI: 10.1186/s12974-021-02343-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Corrigendum: Regional and Temporal Differences in Brain Activity With Morally Good or Bad Judgments in Men: A Magnetoencephalography Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiraishi Hirotoshi、Ikeda Takashi、Saito Daisuke N.、Hasegawa Chiaki、Kitagawa Sachiko、Takahashi Tetsuya、Kikuchi Mitsuru、Ouchi Yasuomi
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 15 ページ: 753147-753147
  • DOI: 10.3389/fnins.2021.753147
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] In vivo illustration of a new anti-Alzheimer’s disease drug effect on neuronal viability in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Yasuomi Ouchi, Norihiro Harada, Toshihiro Suzuki
  • 学会等名: 第64回 日本神経学会総会
• [学会発表] PET-based illustration of longitudinal changes of neuroinflammation under medical challenges: zonisamide (2023)
  • 著者名/発表者名: Yasuomi Ouchi, Tatsuhiro Terada, Tomoyasu Bunai, Takanori Hashizume, Tomokazu Obi
  • 学会等名: Brain & Brain PET 2023
  • 国際学会
• [学会発表] PET画像ビッグデータとミトコンドリアのユニークなプローブによる認知症の層別化 (2023)
  • 著者名/発表者名: Ouchi Y
  • 学会等名: Sino-German Workshop in precllinical Alzhmeimer's disease
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ADにおけるp3-Alcβ効果に対する脳PET解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 尾内康臣
  • 学会等名: 第42回日本認知症学会
• [学会発表] A reverse translational study on dementia using MC-I PET imaging, extending to the current biomarker study (2023)
  • 著者名/発表者名: Yasuomi Ouchi
  • 学会等名: 第2回Hamamatsu -MCSA Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] PET imaging for brain homeostasis in reverse translational studies on dementia (2023)
  • 著者名/発表者名: Yasuomi Ouchi
  • 学会等名: 第19回International conference: Peace through Mind/Brain Science
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] アルツハイマー病のPET画像診断 (2022)
  • 著者名/発表者名: 尾内康臣
  • 学会等名: 第63回日本神経学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Complex I abnormalities is associated with tau and clinical symptoms in mild Alzheimer’s disease: PET study (2021)
  • 著者名/発表者名: Tatsuhiro Terada, Joseph Therriault, Min Su Peter Kang, Takashi Matsudaira, Tomoyasu Bunai, Tomokazu Obi, Hirotsugu Takashima, Norihiko Kawaguchi, Yasukiyo Araki, Hideo Tsukada, Pedro Rosa-Neto, Yasuomi Ouchi
  • 学会等名: 第62回 日本神経学会総会
• [学会発表] PETを用いたアルツハイマー病のミトコンドリア障害と神経変性との病態関連研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 寺田達弘、横倉正倫、武内智康、松平敬史、小尾智一、塚田秀夫、尾内康臣
  • 学会等名: 第24回 ヒト脳機能マッピング研究会
  • 招待講演