ムチン異常集積に着目した肺非結核性抗酸菌症の病態解明

• 研究課題/領域番号: 21KK0148
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 朝倉 崇徳 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 共同研究員 (10645609)
• 研究分担者: 長谷川 直樹 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (20198724) ; 上蓑 義典 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (60748789) ; 南宮 湖 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (50594644) ; 西村 知泰 慶應義塾大学, 保健管理センター(日吉), 准教授 (90348649)
• 研究期間 (年度): 2021-10-07 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 18,980千円 (直接経費: 14,600千円、間接経費: 4,380千円); 2023年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円); 2022年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円); 2021年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
• キーワード: 気管支拡張症 / 肺非結核性抗酸菌(NTM)症 / 肺MAC症 / 分泌型ムチン / MUC5B / IL1経路 / 末梢気道/細気管支 / CRISPR-Cas9 / 肺NTM症 / ムチン / 喀痰 / プロテオミクス / 空間的トランスクリプトーム / Bronchiectasis / 肺非結核性抗酸菌症

研究開始時の研究の概要

肺非結核性抗酸菌(NTM)症は慢性進行性呼吸器感染症で、日本における罹患率は近年増加し世界の中でも最も高い国のうちの一つである。抗菌薬治療における効果は限られ、新たな治療戦略が求められる。申請者は肺NTM症に特徴的な気管支拡張病変において、気道における粘液線毛クリアランス(MCC)の粘液層を構成するムチン蛋白が末梢気道で異常集積していることに着目した。本研究では本邦で集積した肺NTM症の喀痰検体を使用し、ノースカロライナ大学との国際共同研究により、肺NTM症におけるムチンの異常を明らかにすることを目的とする。

研究成果の概要

日米におけるNCFB肺(非結核性抗酸菌感染症の既往も含む)および正常肺の肺組織病理標本を用いて評価した。疾患肺の近位・遠位細気管支はともに粘液栓が多くみられ、近位細気管支はMUC5BとMUC5ACが共に上昇していたが、遠位細気管支ではMUC5Bが選択的に上昇していた。NCFB患者の喀痰由来上清で刺激したヒト初代気道上皮細胞ではMUC5BとMUC5ACが有意に上昇し、IL1R1のノックアウトにより低下することを明らかにした。また、肺NTM症び喀痰検体においてムチン濃度が上昇しておりIL1B濃度が強く相関すること、プロテオミクス解析で末梢気道特異的マーカーが肺NTM症で上昇していることを確認した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

気管支拡張症(NCFB)における病変の主座が末梢気道(細気管支)にあり、同部位における粘液貯留が重要であることを世界で初めて示した。さらに、NCFBに対するIL-1経路に対する治療薬は、NCFBの粘液閉塞と肺傷害を改善する可能性を明らかにした。
NCFBの発症と進行に関する今後の研究には近位・遠位細気管支を共に含むことが重要である。今後、①細気管支病変が注目されている喘息・慢性閉塞性肺疾患、CFや原発性線毛機能不全症などの他の気管支拡張症との比較、②気道上皮、粘液栓、粘膜下組織などの各種細胞、病原微生物を含む相互作用を探索する上で重要な分子基盤を明らかにした。

研究成果

• [国際共同研究] ノースカロライナ大学チャペルヒル校/米国衛生研究所(米国)
• [国際共同研究] ノースカロライナ大学チャペルヒル校(米国)
• [国際共同研究] ノースカロライナ大学チャペルヒル校(米国)
• [雑誌論文] Proximal and Distal Bronchioles Contribute to the Pathogenesis of Non?Cystic Fibrosis Bronchiectasis (2024)
  • 著者名/発表者名: Asakura T, Okuda K, Chen G, Dang H, Kato T, Mikami Y, Schworer SA, Gilmore RC, Radicioni G, Hawkins P, Barbosa Cardenas SM, Saito M, Cawley AM, De la Cruz G, Chua M, Alexis NE, Masugi Y, Noone PG, Ribeiro CMP, Kesimer M, Olivier KN, Hasegawa N, Randell SH, O'Neal WK, Boucher RC.
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 巻: 209 号: 4 ページ: 374-389
  • DOI: 10.1164/rccm.202306-1093oc
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Comparing minimum inhibitory concentrations of amikacin for pulmonary Mycobacterium avium complex disease: An analysis of culture media differences (2024)
  • 著者名/発表者名: Morita Atsuho、Namkoong Ho、Uwamino Yoshifumi、Mitarai Satoshi、Aono Akio、Asakura Takanori、Yagi Kazuma、Tanaka Hiromu、Azekawa Shuhei、Nakagawara Kensuke、Kaji Masanori、Nagao Genta、Kamata Hirofumi、Matsushita Hiromichi、Fukunaga Koichi、Hasegawa Naoki
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 30 号: 2 ページ: 159-163
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2023.09.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Longitudinal significance of six-minute walk test in patients with nontuberculous mycobacterial pulmonary disease: an observational study (2023)
  • 著者名/発表者名: Morita A, Yagi K, Asakura T, Namkoong H, Sato Y, Ogawa T, Kusumoto T, Suzuki S, Tanaka H, Lee H, Okamori S, Azekawa S, Nakagawara K, Kaji M, Nagao G, Funatsu Y, Kimizuka Y, Kamata H, Nishimura T, Ishii M, Fukunaga K, Hasegawa N.
  • 雑誌名: BMC Pulmonary Medicine 巻: 23 号: 1 ページ: 247-247
  • DOI: 10.1186/s12890-023-02528-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nasopharyngeal Mycobacterium abscessus Infection: A Case Report and Literature Review (2023)
  • 著者名/発表者名: Kaji Masanori、Namkoong Ho、Nagao Genta、Azekawa Shuhei、Nakagawara Kensuke、Tanaka Hiromu、Morita Atsuho、Asakura Takanori、Kamata Hirofumi、Uwamino Yoshifumi、Yoshida Mitsunori、Fukunaga Koichi、Hasegawa Naoki
  • 雑誌名: Infection and Drug Resistance 巻: Volume 16 ページ: 3955-3963
  • DOI: 10.2147/idr.s415197
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epidemiological characteristics of nontuberculous mycobacteriosis and bronchiectasis: comparative study using national mortality statistics from 1970 to 2015 in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Kozo、Iwai Kazuro、Yoshiyama Takashi、Ito Masashi、Uesugi Fumiko、Asakura Takanori、Osawa Takeshi、Furuuchi Koji、Kurashima Atsuyuki、Fujiwara Keiji、Hasegawa Naoki、Tanaka Yoshiaki、Shoji Kudoh、Shiraishi Yuji、Mitarai Satoshi、Ato Manabu、Ohta Ken
  • 雑誌名: ERJ Open Research 巻: 9 号: 1 ページ: 00424-2022
  • DOI: 10.1183/23120541.00424-2022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early-Phase Adverse Effects and Management of Liposomal Amikacin Inhalation for Refractory Mycobacterium avium Complex Lung Disease in Real-World Settings (2022)
  • 著者名/発表者名: Morita Atsuho、Namkoong Ho、Yagi Kazuma、Asakura Takanori、Hosoya Makoto、Tanaka Hiromu、Lee Ho、Ogawa Takunori、Kusumoto Tatsuya、Azekawa Shuhei、Nakagawara Kensuke、Kamata Hirofumi、Ishii Makoto、Fukunaga Koichi、Ozawa Hiroyuki、Hasegawa Naoki
  • 雑誌名: Infection and Drug Resistance 巻: Volume 15 ページ: 4001-4011
  • DOI: 10.2147/idr.s373783
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Osteoporosis in nontuberculous mycobacterial pulmonary disease: a cross-sectional study (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Hiromu、Asakura Takanori、Suzuki Shoji、Okamori Satoshi、Kusumoto Tatsuya、Ogawa Takunori、Uno Shunsuke、Morita Atsuho、Lee Ho、Namkoong Ho、Kamata Hirofumi、Sato Yasunori、Uwamino Yoshifumi、Nishimura Tomoyasu、Ishii Makoto、Fukunaga Koichi、Hasegawa Naoki
  • 雑誌名: BMC Pulmonary Medicine 巻: 22 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1186/s12890-022-01991-3
• [学会発表] Spatial transcriptional profiling of the bronchiolectatic lungs with non-cystic fibrosis bronchiectasis (NCFB) (2023)
  • 著者名/発表者名: Takanori Asakura
  • 学会等名: 米国胸部疾患学会2023
  • 国際学会
• [学会発表] Radiological Pleuroparenchymal Fibroelastosis Pattern in Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease: A Multicenter Retrospective Study (2023)
  • 著者名/発表者名: H Tanaka, T Asakura, S Okamori, K Furuuchi, M Yagi, K Yagi, I Hase, H Kamata, K Fujiwara, H Namkoong, K Fukunaga, K Ogawa, K Morimoto, M Fujita, N Hasegawa
  • 学会等名: 米国胸部疾患学会2023
  • 国際学会
• [学会発表] Natural history of radiological pleuroparenchymal fibroelastosis patterns in nontuberculous mycobacterial pulmonary disease: A multicenter retrospective study in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Hiromu Tanaka, Takanori Asakura, Satoshi Okamori, Koji Furuuchi, Mitsuaki Yagi, Kazuma Yagi, Isano Hase, Hirofumi Kamata, Keiji Fujiwara, Ho Namkoong, Koichi Fukunaga, Kenji Ogawa, Kozo Morimoto, Masaki Fujita, Naoki Hasegawa
  • 学会等名: アジア太平洋呼吸器学会2023
  • 国際学会
• [学会発表] 肺MAC症マネージメントの向上を目指して 日本の現状と国際ガイドラインのGAP (2023)
  • 著者名/発表者名: 朝倉 崇徳
  • 学会等名: 第98回日本結核・非結核性抗酸菌症学会 学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] PPFEパターンの画像所見を認める肺非結核性抗酸菌患者の臨床的特徴 (2023)
  • 著者名/発表者名: 田中 拓、朝倉 崇徳
  • 学会等名: 第63回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 肺NTM症診療における健康関連QOL―排菌陰性化以外のエンドポイントとしての可能性― (2023)
  • 著者名/発表者名: 朝倉 崇徳
  • 学会等名: 第63回日本呼吸器学会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] びまん性汎細気管支炎と気管支拡張症における末梢気道病変 (2023)
  • 著者名/発表者名: 朝倉 崇徳
  • 学会等名: 第63回日本呼吸器学会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 第26回アジア太平洋呼吸器学会学術集会（APSR2022）に参加して (2023)
  • 著者名/発表者名: 朝倉 崇徳
  • 学会等名: 第63回日本呼吸器学会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] MUC5B-dominated Mucus Hyperproduction in the Bronchiolectatic Airway of Non-cystic Fibrosis Bronchiectasis（NCFB） (2023)
  • 著者名/発表者名: Takanori Asakura
  • 学会等名: 第63回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] MUC5B-Dominated Mucus Hyperproduction in the Bronchiolectatic Airway of Non-Cystic Fibrosis Bronchiectasis (NCFB) (2023)
  • 著者名/発表者名: Takanori Asakura
  • 学会等名: The 63rd Annual Meeting of the Japanese Respiratory Society
  • 国際学会
• [学会発表] MUC5B-Dominated Mucus Hyperproduction in the Bronchiolectatic Airway of Non-Cystic Fibrosis Bronchiectasis (NCFB) (2022)
  • 著者名/発表者名: Takanori Asakura
  • 学会等名: The American Thoracic Society International Conference 2022
  • 国際学会
• [学会発表] MUC5B-Dominated Mucus Hyperproduction in the Bronchiolectatic Airway of Non-Cystic Fibrosis Bronchiectasis (NCFB) (2022)
  • 著者名/発表者名: Takanori Asakura
  • 学会等名: The 26th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • 国際学会
• [学会発表] 気管支拡張症～肺非結核性抗酸菌症の診療経験を中心に～ (2022)
  • 著者名/発表者名: 朝倉 崇徳
  • 学会等名: 第62回日本呼吸器学会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 気管支拡張症の最近の話題 (2022)
  • 著者名/発表者名: 朝倉 崇徳
  • 学会等名: 第62回臨床呼吸機能講習会
  • 招待講演
• [学会発表] 気管支拡張症の病態総論 (2022)
  • 著者名/発表者名: 朝倉 崇徳
  • 学会等名: 第2回日本びまん性肺疾患研究会
• [学会発表] 急増する慢性呼吸器感染症、肺非結核性抗酸菌(NTM)症診療のコツ (2022)
  • 著者名/発表者名: 朝倉 崇徳
  • 学会等名: 第228回内科学会東北地方会
• [学会発表] Molecular characterization of airway in non-cystic fibrosis bronchiectasis (2021)
  • 著者名/発表者名: Takanori Asakura
  • 学会等名: North American Cystic Fibrosis Conference (NACFC) 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical phenotype of bronchiectasis with NTM pulmonary disease. The story in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Takanori Asakura
  • 学会等名: The 25th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
• [図書] 【非嚢胞性線維症性の気管支拡張症】気管支拡張症の増悪とそのメカニズム (2023)
  • 著者名/発表者名: 朝倉 崇徳
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 【呼吸器疾患最新の治療2023-2024】 (2023)
  • 著者名/発表者名: 朝倉 崇徳、長谷川 直樹
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 気管支拡張症の新規治療の展望
• [図書] リボソーマルアミカシン吸入用懸濁液 (2022)
  • 著者名/発表者名: 朝倉 崇徳
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 気管支拡張症の新規治療の展望 (2022)
  • 著者名/発表者名: 朝倉崇徳
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 南江堂