| 研究課題/領域番号 |
21KK0159
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| 研究種目 |
国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分57:口腔科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
鵜澤 一弘 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (30302558)
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| 研究分担者 |
笠松 厚志 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (60375730)
宮本 勲 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (00741836)
齋藤 智昭 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (40833554)
福嶋 玲雄 千葉大学, 医学部附属病院, 医員 (00833576)
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| 研究期間 (年度) |
2021-10-07 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
18,980千円 (直接経費: 14,600千円、間接経費: 4,380千円)
2023年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
2022年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
2021年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
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| キーワード | Plod2 / LH2 / collagen cross-link / Collagen Highway / Collagen Barrier / Collagen cross-link / リシン水酸化酵素2 / LH2-conditional KOマウス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
癌組織のCollagen は分解されるだけでなく, 癌細胞が移動しやすい様にCollagen Highwayをつくるようにリモデリングされると考えている. また, 癌細胞が外的から自身を守るためにCollagen Barrierをつくる場合にも, このリモデリングがみられるものと予想している. 今回構築する日米共同研究体制によって, LH2を基盤とする癌治療抵抗性の解明とその解除法の開発を可能とする, まさにオンリーワンの研究を実行できる. さらに, LH2の阻害剤が同定され仮にそれらが既存薬であれば, 迅速な臨床応用に繋がる全く新しいタイプの癌進展抑制法を提案できる可能性がある.
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| 研究実績の概要 |
本研究はゲノム編集技術を基盤として作製したLH2-conditionalノックアウトマウス(LH2-cKO)をもとに、collagen cross-linkの質的・量的な変化の解析を行い、癌周囲のcollagen Highway & Barrier形成のメカニズムを解明し、またそれらを阻害または改変する物質の同定と臨床応用への検証を行うことで、癌の進展と薬剤耐性という癌治療の最重要課題の克服を目指す。癌転移機構の解明だけでなく治療薬についても検討することは臨床的にも社会的にも大きく貢献できるものと確信している。
本年度の研究成果としては、LH2-cKOマウスの転写・スプライシング・タンパク質翻訳について各種解析法を用いてコントロールマウスと比較した。LH2-cKOマウスよりcollagenサンプルを抽出し、コントロールマウスと比較したcollagen cross-link解析を、世界で唯一無二のcollagen cross-linkに対する高精度定量解析および構造解析を行える世界的研究拠点である米国 North Carolina大学のYamauchi教授の研究室と共同で行った。解析については、研究協力者として米国 North Carolina大学のYamauchi教授の元へ派遣したポスドクと協力して進めている。さらに、月に1回定期ミーティングを開催しており、実験計画についての盛んな意見交換を行っている。
また、マウス胚線維芽細胞(MEF)の樹立に成功しており、今後tamoxifenを作用させ、LH2-KO線維芽細胞を樹立する。さらに、LH2-KOマウスおよびコントロールマウスにB16F10細胞およびSq-1979細胞を左心室注射および大腿骨内注射によって移植し、担癌マウスの作製に成功した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
LH2-cKOマウスにtamoxifenを投与することで全身性にLH2をノックアウトしたマウスを作製し、コントロールマウスとの比較が終了している。LH2-KOマウスに左心室注射および大腿骨内注射を行うことにより担癌マウスの作製が終了している。
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| 今後の研究の推進方策 |
作製した担癌マウスに標識したanti-PD-L1抗体等あるいはCDDPを腹腔内投与し、摘出した組織における抗腫瘍増殖能・抗転移能を評価し、多角的な解析を行う。
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