| 研究課題/領域番号 |
21KK0276
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| 研究種目 |
国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(A))
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分47060:医療薬学関連
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| 研究機関 | 信州大学 |
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研究代表者 |
柴田 智博 信州大学, 医学部, 日本学術振興会特別研究員 (40795986)
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| 研究期間 (年度) |
2021 – 2023
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
15,600千円 (直接経費: 12,000千円、間接経費: 3,600千円)
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| キーワード | TNBC / YB-1 / 乳癌 / マクロファージ / ERα / ER / 内分泌治療薬 / 間質細胞 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
トリプルネガティブ乳癌（TNBC）は乳癌のサブタイプの中で5年生存率が70%と依然として予後が悪い。本研究では、乳癌の発症に関わるYB-1の阻害によって、乳癌の増殖に関与するERαが癌細胞及び腫瘍内の正常細胞で発現上昇することに着目した。これまで治療標的がなく積極的に分子標的治療が行われてこなかったTNBCにおいて、既存のERα標的薬をTNBCの治療に応用できる可能性を明らかにしていく。
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| 研究実績の概要 |
昨年度までの検討により、リン酸化YB-1阻害薬がTNBC細胞株マウス同所移植腫瘍内のがん細胞及び間質細胞のERα発現に影響することを観察している。本年度では、米国Cedars-Sinai Medical Center（CSMC）におけるKenneth Bernstein研究室において研究を行い、以下について明らかにすることが出来た。①TNBC細胞株同所移植モデルを用いた検討により、YB-1リン酸化標的薬とERα標的薬の併用効果について検討を行ったところ、相乗的な効果があることが観察された。②さらに、がん微小環境中の細胞群の中でリン酸化YB-1阻害薬によりマクロファージでのERα発現の増加がフローサイトメトリー解析により観察された。③また、TNBC腫瘍を回収し凍結切片を作成後、蛍光免疫染色を行った。その結果、腫瘍内のマクロファージにおいてERαが発現しており、リン酸化YB-1阻害薬によりその発現が上昇していることが観察された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度の研究によって、YB-1リン酸化阻害薬によりERα発現が誘導される細胞群を特定することができた。さらに、YB-1リン酸化標的薬とERα標的薬の併用が相乗的な効果があることを動物実験により示すことができた。以上の結果は当初の期待以上の結果であり、今後、間質細胞のERα標的薬治療感受性への関与を検討することで、さらに発展できると期待している。
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| 今後の研究の推進方策 |
マクロファージにおけるERα発現はマクロファージの増殖や生存に関連することが知られており、さらに、腫瘍内の腫瘍関連マクロファージは腫瘍増殖に関わる様々なサイトカインや増殖因子を産生する。そのため、腫瘍内マクロファージのERα発現が腫瘍促進的に働くマクロファージの維持に関与していることが示唆されるが、この点については今後さらなる検討が必要である。そこで、来年度はマクロファージに着目し下記のように検討を進める。
①マウス腹腔内よりマクロファージを単離し、腫瘍抑制的マクロファージ（M1マクロファージ）及び腫瘍促進的マクロファージ（M2）への分化実験を行う。その際に、YB-1リン酸化標的薬及びERα標的薬のM1M2マクロファージの分化に与える影響を検討する。同時に、分化したマクロファージでのERα発現を検討する。
②また、TNBC細胞株同所移植モデルを用い、YB-1リン酸化標的薬とERα標的薬の投薬実験後の腫瘍内のM1M2マクロファージの割合について検討を行う。
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