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ERα発現制御機構を基盤としたトリプルネガティブ乳癌の革新的治療法の確立

研究課題

研究課題/領域番号 21KK0276
研究種目

国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(A))

配分区分基金
審査区分 小区分47060:医療薬学関連
研究機関信州大学

研究代表者

柴田 智博  信州大学, 医学部, 特任講師 (40795986)

研究期間 (年度) 2021 – 2023
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
15,600千円 (直接経費: 12,000千円、間接経費: 3,600千円)
キーワードトリプルネガティブ乳癌 / エストロゲン受容体 / YB-1 / 免疫細胞 / マクロファージ / がん間質細胞 / 乳癌 / TNBC / ERα / ER / 内分泌治療薬 / 間質細胞
研究開始時の研究の概要

トリプルネガティブ乳癌(TNBC)は乳癌のサブタイプの中で5年生存率が70%と依然として予後が悪い。本研究では、乳癌の発症に関わるYB-1の阻害によって、乳癌の増殖に関与するERαが癌細胞及び腫瘍内の正常細胞で発現上昇することに着目した。これまで治療標的がなく積極的に分子標的治療が行われてこなかったTNBCにおいて、既存のERα標的薬をTNBCの治療に応用できる可能性を明らかにしていく。

研究成果の概要

トリプルネガティブ乳癌(TNBC)において乳癌のオンコプロテインであるYB-1のリン酸体はエストロゲン受容体(ERα)の発現を抑制するメカニズムを明らかにしてきた。本研究では、TNBC細胞株の同所移植モデルにおいてYB-1のリン酸化標的薬が腫瘍微小環境中の腫瘍促進的マクロファージ(M2マクロファージ)においてERα発現を誘導していることを明らかにした。さらに、in vitroでのM2マクロファージへの分化実験系においてリン酸化YB-1標的薬とERα標的薬はM2マクロファージの生存を相乗的に抑制することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

TNBCは治療標的となる因子を発現する場合が少なく、さらなる有効な治療薬の創出が必要とされている。リン酸化YB-1阻害薬はTNBC腫瘍内の腫瘍促進的(M2)マクロファージのERαを誘導した。さらに、腹腔内マクロファージからの分化実験では、YB-1リン酸化標的薬はM2マクロファージのERα発現を誘導し、ERα標的薬はM2マクロファージの生存を抑制した。以上より、リン酸化YB-1標的薬は癌細胞だけでなくM2マクロファージのERα発現に関わり、両者のERαを標的とすることでERα標的薬の抗腫瘍活性を増強していると考えられる。本研究の成果が、TNBC治療の発展に貢献できることを期待している。

報告書

(4件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2024 2023 2022 2021

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (11件) (うち国際共著 8件、 査読あり 11件、 オープンアクセス 7件)

  • [国際共同研究] Cedars-Sinai Medical Center(米国)2022

    • 年月日
      2022-04-01
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [雑誌論文] Distinct RBC alloantibody responses in type 1 interferon-dependent and -independent lupus mouse models2024

    • 著者名/発表者名
      Paul Kausik、Hernandez-Armengol Rosario、Lee June Young、Chang Che-Yu、Shibata Tomohiro、Yamashita Michifumi、Jefferies Caroline、Gibb David R.
    • 雑誌名

      Frontiers in Immunology

      巻: 14 ページ: 1-10

    • DOI

      10.3389/fimmu.2023.1304086

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Testicular ACE regulates sperm metabolism and fertilization through the transcription factor PPARγ2024

    • 著者名/発表者名
      Shibata Tomohiro、Bhat Shabir A.、Cao DuoYao、Saito Suguru、Bernstein Ellen A.、Nishi Erika、Medenilla Juliet D.、Wang Erica T.、Chan Jessica L.、Pisarska Margareta D.、Tourtellotte Warren G.、Giani Jorge F.、Bernstein Kenneth E.、Khan Zakir
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 300 号: 1 ページ: 105486-105486

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2023.105486

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Diverse biological functions of the renin‐angiotensin system2023

    • 著者名/発表者名
      Rao Adithi、Bhat Shabir A.、Shibata Tomohiro、Giani Jorge F.、Rader Florian、Bernstein Kenneth E.、Khan Zakir
    • 雑誌名

      Medicinal Research Reviews

      巻: 44 号: 2 ページ: 587-605

    • DOI

      10.1002/med.21996

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Myeloid cell ACE shapes cellular metabolism and function in PCSK-9 induced atherosclerosis2023

    • 著者名/発表者名
      Cao DuoYao、Saito Suguru、Xu LiMin、Fan Wei、Li Xiaomo、Ahmed Faizan、Jovanovic Predrag、Shibata Tomohiro、Che Mingtian、Bernstein Ellen A.、Gianni Jorge、Divakaruni Ajit S.、Okwan-Duodu Derick、Khan Zakir、Riera Celine E.、Chen Fanfan、Bernstein Kenneth E.
    • 雑誌名

      Frontiers in Immunology

      巻: 14 ページ: 1-8

    • DOI

      10.3389/fimmu.2023.1278383

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Macrophage angiotensin-converting enzyme reduces atherosclerosis by increasing peroxisome proliferator-activated receptor α and fundamentally changing lipid metabolism2023

    • 著者名/発表者名
      Cao DuoYao、Khan Zakir、Li Xiaomo、Saito Suguru、Bernstein Ellen A、Victor Aaron R、Ahmed Faizan、Hoshi Aoi O、Veiras Luciana C、Shibata Tomohiro、Che Mingtian、Cai Lei、Yamashita Michifumi、Temel Ryan E、Giani Jorge F、Luthringer Daniel J、Divakaruni Ajit S、Okwan-Duodu Derick、Bernstein Kenneth E
    • 雑誌名

      Cardiovascular Research

      巻: 119 号: 9 ページ: 1825-1841

    • DOI

      10.1093/cvr/cvad082

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] miR766-3p and miR124-3p Dictate Drug Resistance and Clinical Outcome in HNSCC2022

    • 著者名/発表者名
      Shibata Tomohiro、Cao Duo-Yao、Dar Tahir B.、Ahmed Faizan、Bhat Shabir A.、Veiras Luciana C.、Bernstein Ellen A.、Khan Abdul Arif、Chaum Manita、Shiao Stephen L.、Tourtellotte Warren G.、Giani Jorge F.、Bernstein Kenneth E.、Cui Xiaojiang、Vail Eric、Khan Zakir
    • 雑誌名

      Cancers

      巻: 14 号: 21 ページ: 5273-5273

    • DOI

      10.3390/cancers14215273

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Comparative Upper Respiratory Tract Transcriptomic Profiling Reveals a Potential Role of Early Activation of Interferon Pathway in Severe COVID-192022

    • 著者名/発表者名
      Bhat Shabir A.、Shibata Tomohiro、Leong Matthew、Plummer Jasmine、Vail Eric、Khan Zakir
    • 雑誌名

      Viruses

      巻: 14 号: 10 ページ: 2182-2182

    • DOI

      10.3390/v14102182

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Epidermal growth factor receptor activation confers resistance to lenvatinib in thyroid cancer cells2022

    • 著者名/発表者名
      Ohno Koichi、Shibata Tomohiro、Ito Ken‐ichi
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 113 号: 9 ページ: 3193-3210

    • DOI

      10.1111/cas.15465

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The non-cardiovascular actions of ACE2022

    • 著者名/発表者名
      Cao DuoYao、Veiras Luciana、Ahmed Faizan、Shibata Tomohiro、Bernstein Ellen A.、Okwan-Duodu Derick、Giani Jorge F.、Khan Zakir、Bernstein Kenneth E.
    • 雑誌名

      Peptides

      巻: 152 ページ: 170769-170769

    • DOI

      10.1016/j.peptides.2022.170769

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Tamoxifen resistance alters sensitivity to 5-fluorouracil in a subset of estrogen receptor-positive breast cancer2021

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Takayuki、Oba Takaaki、Tanimoto Keiji、Shibata Tomohiro、Kamijo Shinobu、Ito Ken-ichi
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 16 号: 6 ページ: e0252822-e0252822

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0252822

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The mechanisms involved in the resistance of estrogen receptor-positive breast cancer cells to palbociclib are multiple and change over time2021

    • 著者名/発表者名
      Ono Mayu、Oba Takaaki、Shibata Tomohiro、Ito Ken-ichi
    • 雑誌名

      Journal of Cancer Research and Clinical Oncology

      巻: 147 号: 11 ページ: 3211-3224

    • DOI

      10.1007/s00432-021-03722-3

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり

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公開日: 2022-02-08   更新日: 2025-01-30  

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