ＡＩＤによるｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ１を介したゲノム不安定性誘導のメカニズム

• 研究課題/領域番号: 22000015
• 研究種目: 特別推進研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 本庶 佑 京都大学, 医学研究科, 客員教授 (80090504)
• 連携研究者: 長岡 仁 京都大学, 医学研究科, 准教授 (20270647) ; ベーガム ナシム アラ 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (80362507) ; 小林 牧 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (20400690)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2015
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 446,160千円 (直接経費: 343,200千円、間接経費: 102,960千円); 2014年度: 84,630千円 (直接経費: 65,100千円、間接経費: 19,530千円); 2013年度: 84,630千円 (直接経費: 65,100千円、間接経費: 19,530千円); 2012年度: 84,630千円 (直接経費: 65,100千円、間接経費: 19,530千円); 2011年度: 95,810千円 (直接経費: 73,700千円、間接経費: 22,110千円); 2010年度: 96,460千円 (直接経費: 74,200千円、間接経費: 22,260千円)
• キーワード: 体細胞突然変異 / クラススイッチ組換え / RNA編集 / DNA修復 / DNA切断 / 組換え / 獲得免疫 / 免疫帰国 / 大規模シークエンス / FACT複合体

研究成果の概要

Activation-induced cytidine deaminase (AID) による抗体記憶のゲノムへの刻印はDNA切断により開始される。DNA構造の維持に働くトポイソメラーゼ1 (Top1) がAIDに誘導され、そのDNA切断を遂行する分子機構を解析し、従来のDNA編集仮説を正した。AIDはDNA切断とDNA修復という2つの機能を有し、各々はアミノ基側とカルボキシル基側の別々のドメインに依存する。各々の機能に特異的かつ必須のAIDの共役分子、hnRNP KとhnRNP Lの2つを同定し、それらの機能を解析した。AID突然変異と非常に似た病態の高IgM血症5型を示すウラシルDNAグリコシラーゼ (UNG) 欠損症ではCSRが抑制されるもののSHMは保たれており、2者の差を分子機構のレベルで証明した。また、APエンドヌクレアーゼ1 (APE1) のCSRでの機能がDNA切断後修復に特化していることを証明した。AIDによるDNA切断とDNA修復の2つはそれぞれ、特異的なクロマチン構造を要求する過程であることを証明した。クロマチン構造変換因子SMARCA4や転写伸長因子Spt4/5複合体、ヒストンアセチル化リジンに結合するBrd4が免疫グロブリン遺伝子組換えにおいて重要な機能を果たすことを示した。

評価記号

検証結果 (区分)

A-

研究成果

• [雑誌論文] Chromatin remodeler SMARCA4 recruits topoisomerase 1 and suppresses transcription associated genomic instability (2016)
  • 著者名/発表者名: Afzal Husain, Nasim A. Begum, Takako Taniguchi, Hisaaki Taniguchi, Maki Kobayashi, and Tasuku Honjo.
  • 雑誌名: Nat. Commu. 巻: 7 号: 1 ページ: 00-00
  • DOI: 10.1038/ncomms10549
  • NAID: 120006535056
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Functional requirements of AID's higher-order structure and interaction with RNA-binding proteins. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mondal, S., Begum, N. A., Hu, W. and Honjo, T.
  • 雑誌名: Proc. Nat1. Acad. Sci. USA 巻: early edition 号: 11 ページ: 1545-1554
  • DOI: 10.1073/pnas.1601678113
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of DNA cleavage- and recombination-specific hnRNP co-factors for Activation-induced cytidine deaminase. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hu, W., Begum, N. A., Mondal, S., Stanlie, A. and Honjo, T.
  • 雑誌名: Proc. Nat1. Acad. Sci. USA 巻: 112 ページ: 5791-5796
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of DNA cleavage- and recombination-specific hnRNP co-factors for Activation-induced cytidine deaminase. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hu W, Begum NA, Mondal S, Stanlie A and Honjo T
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: in press 号: 18 ページ: 5791-5796
  • DOI: 10.1073/pnas.1506167112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chromatin reader Brd4 functions in Ig class switching as a repair complex adaptor of nonhomologous end-joining (2014)
  • 著者名/発表者名: Stanlie A, Yousif AS, Akiyama H, Honjo T and Begum NA.
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 55(1) 号: 1 ページ: 97-110
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2014.05.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Opinion: uracil DNA glycosylase (UNG) plays distinct and non-canonical roles in somatic hypermutation and class switch recombination. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yousif AS, Stanlie A, Begum NA and Honjo T
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 26(10) 号: 10 ページ: 575-578
  • DOI: 10.1093/intimm/dxu071
  • 査読あり
• [雑誌論文] APE1 is dispensable for S region cleavage but required for its repair in class switch recombination (2014)
  • 著者名/発表者名: Jianliang Xu, Afzal Husain, Wenjun Hu, Tasuku Honjo and Maki Kobayashi.
  • 雑誌名: PNAS USA 巻: 111 号: 48 ページ: 17242-17247
  • DOI: 10.1073/pnas.1420221111
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] C-terminal region of activation-induced cytidine deaminase (AID) is required for efficient class switch recombination and gene conversion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sabouri S, Kobayashi M, Begum NA, Xu J, Hirota K, Honjo T
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 111 号: 6 ページ: 2253-2258
  • DOI: 10.1073/pnas.1324057111
  • NAID: 120005395696
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation-induced cytidine deaminase is dispensable for virus-mediated liver and skin tumor development in mouse models. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nguyen T, Xu J, Chikuma S, Hiai H, Kinoshita K, Moriya K, Koike K, Marcuzzi GP, Pfister H, Honjo T, Kobayashi M.
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 26 号: 7 ページ: 397-406
  • DOI: 10.1093/intimm/dxu040
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Differential regulation of S-region hypermutation and class-switch recombination by noncanonical functions of uracil DNA glycosylase (2014)
  • 著者名/発表者名: Yousif AS, Stanlie A, Mondal S, Honjo T, Begum NA.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 111 号: 11
  • DOI: 10.1073/pnas.1402391111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accumulation of the FACT complex, as well as histone H3.3, serves as a target marker for somatic hypermutation (2013)
  • 著者名/発表者名: Aida M, Hamad N, Stanlie A, Begum NA, Honjo T.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 110 号: 19 ページ: 7784-9
  • DOI: 10.1073/pnas.1305859110
  • 査読あり
• [雑誌論文] The histone chaperone SPT6 is required for Activation-induced Cytidine Deaminase target determination through H3K4me3 regulation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Begum, N.A. et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 287 ページ: 32415-32429
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA editing of hepatitis B virus transcripts by activation-induced cytidine deaminase. (2013)
  • 著者名/発表者名: Liang, G., K. Kitamura, Z. Wang, G. Liu, S. Chowdhury, W. Fu, M. Koura, K. Wakae, T. Honjo, and M. Muramatsu
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 110 号: 6 ページ: 2246-2251
  • DOI: 10.1073/pnas.1221921110
  • NAID: 120005253841
  • URL: http://dspace.lib.kanazawa-u.ac.jp/dspace/handle/2297/34139
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accumulation of the FACT complex as well as histone H3.3 serves as a target marker for somatic hypermutation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Aida, M. et al.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo analysis of Aicda gene regulation: critical balance between upstream enhancer and intronic repressor for the appropriate expression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Le Thi Huong et al.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] The AID Dilemma: Infection, or Cancer? (2013)
  • 著者名/発表者名: Tasuku Honjo, Maki Kobayashi, Nasim Begum, Ai Kotani, Somayeh Sabour and Hitoshi Nagaoka
  • 雑誌名: Adv Cancer Res 巻: vol.113 ページ: 1-44
  • DOI: 10.1016/b978-0-12-394280-7.00001-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] An evolutionary view of the mechanism for immune and genome diversity (2012)
  • 著者名/発表者名: Lucia Kato, Andre Stanlie, Nasim A Begum, Maki Kobayashi, Masatoshi Aida, Tasuku Honjo
  • 雑誌名: J Immunol 巻: vol. 188 号: 8 ページ: 3559-3566
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1102397
  • 査読あり
• [雑誌論文] The DSIF subunits Spt4 and Spt5 have distinct roles at various phases of immunoglobulin class switch recombination. (2012)
  • 著者名/発表者名: Stanlie A
  • 雑誌名: PLoS Genet. 巻: 8 号: 4 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1002675
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evolutionary comparison of the mechanism of DNA cleavage with respect to immune diversity and genomic instability. (2012)
  • 著者名/発表者名: Begum, N.A. and Honjo, T.
  • 雑誌名: Biochemistry 巻: 51 ページ: 5243-5256
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone chaperone Spt6 is required for class switch recombination but not somatic hypermutation (2011)
  • 著者名/発表者名: Okazaki, I., et al
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 巻: 108 ページ: 7920-7925
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decrease in topoisomerase I is responsible for AID-dependent somatic hypermutation (2011)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, M., et al
  • 雑誌名: Proc.Natl.Aoad.Sci.USA 巻: 108 ページ: 19305-19310
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation-Induced Cytidine Deaminase Expression in CD4+T Cells is Associated with a Unique IL-10-Producing Subset that Increases with Age (2011)
  • 著者名/発表者名: Qin, H., et al
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Knock-in mice carrying a somatic hypermutation-defective Aicda mutation have impaired gut homeostasis and compromised mucosal defense. (2011)
  • 著者名/発表者名: Wei, M., et al.
  • 雑誌名: Nat.Immunol. 巻: 12 ページ: 264-270
  • 査読あり
• [雑誌論文] B cell-specific and stimulation-responsive enhancers derepress the Aicda gene by overcoming the effects of silencers. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tran, T., et al.
  • 雑誌名: Nature Immunol. 巻: 11 ページ: 148-154
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preventing AID, a physiological mutator, from deleterious activation : regulation of the genomic instability that is associated with antibody diversity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagaoka, H., et al.
  • 雑誌名: Int.Immunol. 巻: 22(Review) ページ: 227-235
  • NAID: 10027391988
  • 査読あり
• [雑誌論文] AID-induced T-lymphoma or B-leukemia/lymphoma in a mouse BMT model. (2010)
  • 著者名/発表者名: Komeno, Y., et al.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 24 ページ: 1018-1024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone3 lysine4 trimethylation regulated by the facilitates chromatin transcription complex is critical for DNA cleavage in class switch recombination. (2010)
  • 著者名/発表者名: Stanlie, A., et al.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 巻: 107 ページ: 22190-22195
  • 査読あり
• [学会発表] トポイソメラーゼⅠを介したAIDによる免疫グロブリン遺伝子の多様化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林 牧、本庶 佑
  • 学会等名: 第17回 RNA meeting
  • 発表場所: 札幌パークホテル
  • 年月日: 2015-07-15
  • 招待講演
• [学会発表] Antibody Maturation and Class Switch (2015)
  • 著者名/発表者名: 本庶佑
  • 学会等名: Keystone Symposia on HIV Vaccines/The Golden Anniversary of B Cells "Antibody Maturation and Class Switch" session(Chair person /Symposium speaker)
  • 発表場所: Banff, Canada
  • 年月日: 2015-03-25
  • 説明: 【発表確定】
• [学会発表] Acetylated Histone Reader Brd4 Functions as a Repair Adaptor in Immunoglobulin Class Switch Recombination (2014)
  • 著者名/発表者名: 本庶佑
  • 学会等名: 2014 Genomic Instability Gordon Research Conference(Symposium speaker)
  • 発表場所: Hong Kong
  • 年月日: 2014-07-09
  • 説明: 【発表確定】
• [学会発表] AID's function in DNA cleavage and recombination of the immunoglobulin gene (2014)
  • 著者名/発表者名: 本庶佑
  • 学会等名: “Frontiers in immunology - from molecules to disease” at Nobel Forum(Symposium speaker)
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2014-06-13
  • 説明: 【発表確定】
• [学会発表] Molecular mechanism for antibody memory generation (2013)
  • 著者名/発表者名: 本庶 佑
  • 学会等名: 15th ICI Milan 2013
  • 発表場所: Milan, Italy
  • 年月日: 2013-08-24
  • 招待講演
• [学会発表] Non canonical function of UNG regulates AID-dependent antibody memory (2013)
  • 著者名/発表者名: 本庶 佑
  • 学会等名: Charles A. Janeway Jr. Memorial Symposium
  • 発表場所: New Haven, USA
  • 年月日: 2013-06-05
  • 招待講演
• [学会発表] Common features in the immune diversification and genome instability (2013)
  • 著者名/発表者名: 本庶 佑
  • 学会等名: The joint conference of Human Genome Meeting 2003 and 21st International Congress of Genetics
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2013-04-14
  • 招待講演
• [学会発表] Common mechanisms for immune diversity and genome instability (2012)
  • 著者名/発表者名: 本庶佑
  • 学会等名: The 2012 Gordon Research Conference on DNA Damage, Mutation and Cancer
  • 発表場所: California, USA
  • 年月日: 2012-03-27
• [学会発表] An evolutionary view of the mechanism for immune and genome diversity (2012)
  • 著者名/発表者名: 本庶佑
  • 学会等名: Keystone Symposia : Mutation, Malignancy and Memory-Antibodies and Immunity
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2012-03-19
• [学会発表] Dilemma of AID : immunity or tumor (2011)
  • 著者名/発表者名: 本庶佑
  • 学会等名: Qilu International Conference on Infection and Immunity & 2nd CMI Symposium on Immunology
  • 発表場所: Jinan, China
  • 年月日: 2011-10-11
• [学会発表] Dilemma of AID : infection or cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: 本庶佑
  • 学会等名: JSPSフォーラム2011
  • 発表場所: Washington, D.C., USA
  • 年月日: 2011-06-21
• [学会発表] Dilemma of AID : infection or cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: 本庶佑
  • 学会等名: The 2011 Spring Conference of the Korean Association of Immunologists
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2011-06-04
• [学会発表] Dilemma of AID : infection or cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: 本庶佑
  • 学会等名: Bob Smith Lecture at MD Anderson Cancer Center
  • 発表場所: Texas, USA
  • 年月日: 2011-01-12
• [学会発表] RNA editing hypothesis for antibody memory generation (2011)
  • 著者名/発表者名: 本庶佑
  • 学会等名: The 2011 Gordon Research Conference on RNA Editing
  • 発表場所: Texas, USA
  • 年月日: 2011-01-10
• [学会発表] Role of AID in vaccination (2010)
  • 著者名/発表者名: 本庶佑
  • 学会等名: The 3rd International Symposium : Regulators and Adaptive Immunity
  • 発表場所: Erlangen, German
  • 年月日: 2010-10-15
• [学会発表] Evolutional origin of class switch recombination (2010)
  • 著者名/発表者名: 本庶佑
  • 学会等名: The 14th International Congress of Immunology (ICI2010)
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 2010-08-25
• [学会発表] Knock-in mice carrying a somatic hypermutation-defective Aicda mutation have impaired gut homeostasis and compromised mucosal defense (2010)
  • 著者名/発表者名: 本庶佑
  • 学会等名: The 4th International Conference on "B cells and Autoimmunity" (BCAI 2010)
  • 発表場所: Nara, Japan
  • 年月日: 2010-08-20
• [学会発表] Conserved mechanism for immune and genomic diversit (2010)
  • 著者名/発表者名: 本庶佑
  • 学会等名: Symposium des Treilles "Break down of tolerance to self : from innate immunity to auto-immune diseases"
  • 発表場所: Draguignan, France
  • 年月日: 2010-07-27
• [学会発表] Epigenetic regulation of S region chromatin is essential to AID-induced S region DNA cleavage by topoisomerase 1 (2010)
  • 著者名/発表者名: 本庶佑
  • 学会等名: International AID workshop : From Immune Diversification to Cancer, a Marcus Wallenberg Symposium
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2010-06-03
• [学会発表] Common properties between class switch and meiotic homologous recombination (2010)
  • 著者名/発表者名: 本庶佑
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting on "Gene Expression and Signaling in the Immune System"
  • 発表場所: New York, USA
  • 年月日: 2010-04-24
• [学会発表] An evolutionary view of the mechanism for immune and genome diversity
  • 著者名/発表者名: 本庶 佑
  • 学会等名: Max-Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics Special Guest Series
  • 発表場所: Freiburg, Germany
  • 招待講演
• [学会発表] Evolution of immune diversity from genome instability
  • 著者名/発表者名: 本庶 佑
  • 学会等名: 2012 French-Japanese Meeting "Immune Defenses in Humans and in Model Organisms"
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 招待講演
• [学会発表] Acquired immunity, genome instability, cancer
  • 著者名/発表者名: 本庶 佑
  • 学会等名: Robert Koch Lecture
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 招待講演
• [学会発表] Acquired immunity, genome instability, and cancer
  • 著者名/発表者名: 本庶 佑
  • 学会等名: Keystone Symposia: B Cell Development and Function
  • 発表場所: Colorado, USA
  • 招待講演
• [図書] ゲノムが語る生命像 (2012)
  • 著者名/発表者名: 本庶 佑
  • 総ページ数: 259
  • 出版者: 講談社
• [備考]
  • URL: http://www.kyotou.ac.jp/ja/research/research_results/2015/150421_1.html
• [備考]
  • URL: http://www.med.kyoto-u.ac.jp/organization-staff/research/doctoral_course/r-70/
• [備考]
  • URL: http://www2.mfour.med.kyoto-u.ac.jp/
• [備考]
  • URL: http://www2.mfour.med.kyoto-u.ac.jp/
• [備考]
  • URL: http://www.med.kyoto-u.ac.jp/organization-staff/research/doctoral_course/r-070/
• [備考]
  • URL: http://www.med.kyoto-u.ac.jp/en/organization-staff/research/doctoral_course/r-070/
• [備考] 京都大学大学院医学研究科 免疫ゲノム医学
  • URL: http://www2.mfour.med.kyoto-u.ac.jp/
• [備考] 京都大学大学院医学研究科・医学部 免疫ゲノム医学
  • URL: http://www.med.kyoto-u.ac.jp/organization-staff/research/doctoral_course/r-070/
• [備考] Immunology and Genomic Medicine
  • URL: http://www.med.kyoto-u.ac.jp/E/grad_school/introduction/1513/
• [備考]
  • URL: http://www2.mfour.med.kyoto-u.ac.jp/
• [備考]
  • URL: http://www.med.kyoto-u.ac.jp/J/grad_school/introduction/1513/
• [備考]
  • URL: http://www2.mfour.med.kyoto-u.ac.jp/
• [備考]
  • URL: http://www.med.kyoto-u.ac.jp/J/grad_school/introduction/1513/
• [備考]
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/news_data/h/h1/news6/2010/101207_1.htm
• [備考]
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/news_data/h/h1/news6/2010/110124_1.htm