クロトーファミリーの分子機能解明を基盤とした代謝の臓器相関に関する研究

• 研究課題/領域番号: 22229003
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 公益財団法人先端医療振興財団
• 研究代表者: 鍋島 陽一 公益財団法人先端医療振興財団, その他部局等, その他 (60108024)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 217,490千円 (直接経費: 167,300千円、間接経費: 50,190千円); 2014年度: 39,910千円 (直接経費: 30,700千円、間接経費: 9,210千円); 2013年度: 40,950千円 (直接経費: 31,500千円、間接経費: 9,450千円); 2012年度: 43,290千円 (直接経費: 33,300千円、間接経費: 9,990千円); 2011年度: 45,500千円 (直接経費: 35,000千円、間接経費: 10,500千円); 2010年度: 47,840千円 (直接経費: 36,800千円、間接経費: 11,040千円)
• キーワード: 恒常性 / レクチン / 結晶構造解析 / クロトー / コレステロール代謝 / HNK-1糖鎖 / FGF19 subfamily / 生活習慣病 / 代謝制御

研究成果の概要

α-Klotho (Kl)、β-Klの機構解明により以下の結果を得た。α-Kl結合蛋白の糖鎖構造、α-Klの構造解析、MDシミュレーションによりα-Klは3S-GlcA、HNK-1に結合する新規レクチンであることを発見した。蛋白間相互作用、FGF23シグナル伝達における糖鎖の新たな機能を解明した。更に、コレステロール代謝のバストネス、胆汁がと体重調節に関連しないこと、脂肪組織がアミノ酸代謝制御に関わること、カルパイン１阻害剤投与により多様な老化類似症状が改善すること、ヒト血中α-Klは加齢に伴って減少し、FGF23濃度と逆相関すること等を明らかにした。全体として恒常性維持機構の理解に貢献した。

評価記号

検証結果 (区分)

A-

研究成果

• [雑誌論文] Calpain 1 inhibitor BDA-410 ameliorates α-klotho-deficiency phenotypes resembling human aging-related syndromes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nabeshima Y., Washida M., Tamura M., Maeno A., Ohnishi M., Shiroishi T., Imura A., Razzaque MS., Nabeshima Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 4 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1038/srep05847
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Reduced Renal α-Klotho Expression in CKD Patients and Its Effect on Renal Phosphate Handling and Vitamin D Metabolism. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakan H, Nakatani K, Asai O, Imura A, Tanaka T, Yoshimoto S, Iwamoto N, Kurumatani N, Iwano M, Nabeshima Y, Konishi N, Saito Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Complex regulation and diverse functions of alpha-klotho. (2013)
  • 著者名/発表者名: Maeda R, Imura A, Nabeshima Y
  • 雑誌名: Contrib Nephrol. 巻: 180 ページ: 2546-2546
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inactivation of JAK2/STAT3 Signaling Axis and Downregulation of M1 mAChR Cause Cognitive Impairment in klotho Mutant Mice, a Genetic Model of Aging. (2013)
  • 著者名/発表者名: Park SJ, Shin EJ, Min SS, An J, Li Z, Hee Chung Y, Hoon Jeong J, Bach JH, Nah SY, Kim WK, Jang CG, Kim YS, Nabeshima YI, Nabeshima T, Kim HC.
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 巻: 38(8) ページ: 14261437-14261437
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased renal alpha-Klotho expression in early diabetic nephropathy in humans and mice and its possible role in urinary calcium excretion. (2012)
  • 著者名/発表者名: Asai O
  • 雑誌名: Kidney Int. 巻: 81(6) ページ: 539-547
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma soluble α-klotho protein levels in premature and term neonates correlations with growth and metabolic parameters. (2012)
  • 著者名/発表者名: Siahanidou T
  • 雑誌名: Eur J Endocrinol. 巻: 167(3) ページ: 433-440
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum soluble α-Klotho in hemodialysis patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama K
  • 雑誌名: Clinical Nephrology 巻: 77(5) 347-351 ページ: 347-351
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum soluble alpha-Klotho in hemodialysis patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama K.,Imura A., Ohkido I., Maruyama Y., Yamazaki Y, Hasegawa H., Urae J., Sekino H., Nabeshima Y., Hosoya T.
  • 雑誌名: Clinical Nephrology 巻: 77 ページ: 347-351
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased renal α-Klotho expression in early diabetic nephropathy in humans and mice and its possible role in urinary calcium excretion. (2012)
  • 著者名/発表者名: Asai O, Nakatani K, Tanaka T, Sakan H, Imura A, Yoshimoto S, Samejima K, Yamaguchi Y, Matsui M, Akai Y, Konishi N, Iwano M, Nabeshima Y, Saito Y.
  • 雑誌名: Kidney Int. 巻: 61 ページ: 539-547
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating lavels of soluble alpha-Klotho are markedly elevated in human umbilical cord blood. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohata Y., Arahori H., Namba N., Kitaoka T., Hirai H., Wada H., Nakayama M., Michigami T., Imura A., Nabeshima Y., Yamazaki Y., Ozono K.
  • 雑誌名: J. Clin. Endocri. Metab. 巻: 96 ページ: 943-947
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating lavels of soluble alpha-Klotho are markedly elevated in human umbilical cord blood. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohata Y., Arahori H., Namba N., Kitaoka T., Hirai H., Wada H., Nakayama M., Michigami T., Imura A., Nabeshima Y., Yamazaki Y., Ozono K.
  • 雑誌名: J.Clin.Endocri.Metab. 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of sandwich ELISA for soluble alpha-Klotho measurement : Age-dependent change of soluble alpha-Klotho levels in healthy subjects (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Y, Imura A, Urakawa I, Shimada T, Murakami J, Aono Y, Hasegawa H, Yamashita T, Nakatani K, Saito Y, Okamoto N, Kurumatani N, Namba N, Kitaoka T, Ozono K, Sakai T, Hataya H, Ichikawa S, Imel EA, Econs MJ, Nabeshima Y.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 398(3) ページ: 513-518
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relevant use of Klotho in FGF19 subfamily signaling system in vivo. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama K., Maeda R., Urakawa I., Yamazaki Y., Tanaka T., Ito S., Nabeshima Y., Tomita T., Odori S., Hosoda K., Nakao K., Imura A., Nabeshima Y.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 巻: 107 ページ: 1666-1671
  • 査読あり
• [学会発表] α-Klotho in health and diseases. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yo-ichi Nabeshima
  • 学会等名: The 6th Nagasaki-Hallym Joint Meeting on Neurobiology and Brain Aging.
  • 発表場所: Nagasaki
  • 年月日: 2015-03-16
  • 招待講演
• [学会発表] Klothoの構造機能連関――蛋白間相互作用における糖鎖の新たな機能―― (2014)
  • 著者名/発表者名: 鍋島陽一
  • 学会等名: 第３７回東京成長ホルモン成長因子セミナー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-11-07
  • 招待講演
• [学会発表] Klothoによって紡がれた生命の糸を解きほぐす (2014)
  • 著者名/発表者名: 鍋島陽一
  • 学会等名: 第７回糖化ストレス研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] α- and β-Klothos in health and diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yo-ichi Nabeshim
  • 学会等名: Asian-Aging 2011 Japan-Korea joint conference on aging and neurodegeneration
  • 発表場所: Jeju (Korea)
  • 年月日: 2014-09-21 – 2014-09-23
  • 招待講演
• [学会発表] α-Klotho；機能と病態 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鍋島陽一
  • 学会等名: 第13回日本抗加齢医学会総会シンポジウム「液性因子と加齢」
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 招待講演
• [学会発表] alpha-Klotho in health and diseases. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nabeshima Y.
  • 学会等名: IAGG World Congress of Gerontology and Geriatrics; Key note lecture
  • 発表場所: Seoul
  • 招待講演
• [学会発表] Klotho familyの発見とその分子機能の解析を基盤とした生体恒常性維持機構の研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鍋島陽一
  • 学会等名: 日本内分泌学会マイスター賞受賞講演 第８６回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 仙台
  • 招待講演
• [学会発表] クロトー：生理機能、分子機能、病態 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鍋島陽一
  • 学会等名: 老年学会／基礎老化学会 特別講演
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] α-Klotho in health and diseases. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nabeshima Y.
  • 学会等名: Asian Aging 2012 Korea-Japan Joint Conference on Aging, Metabolism and Neurobiology
  • 発表場所: Seoul
  • 招待講演
• [学会発表] α-Klotho in health and diseases. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nabeshima Y.
  • 学会等名: Keystone Symposium Aging and Diseases of Aging
  • 発表場所: Tokyo
  • 招待講演
• [学会発表] α-Klotho in health and diseases. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nabeshima Y.
  • 学会等名: IMPC international symposium in Tokyo ---Its activity and value for biomedical sciences-
  • 発表場所: Tokyo
  • 招待講演
• [学会発表] α-Klotho in health and diseases. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nabeshima Y.
  • 学会等名: New Frontiers of Metabolism Research in Biomedical Sciences
  • 発表場所: Tokyo
  • 招待講演
• [学会発表] α-Klotho/FGF23複合体形成における糖鎖の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鍋島陽一
  • 学会等名: 第１２回日本蛋白質科学会年会ワークショップ蛋白質の機能拡張子としての糖鎖
  • 発表場所: 名古屋
  • 招待講演
• [学会発表] α-Klotho regulates FGF23 activity via binding to O-linked glucuronide moiety (2011)
  • 著者名/発表者名: Nabeshima Y.
  • 学会等名: Asian-Aging 2011 Japan-Korea joint conference on aging and neurodegeneration
  • 発表場所: NAGASAKI
  • 年月日: 2011-11-21
• [学会発表] α-Klotho regulates FGF23 activity via binding to O-linked glucuronide moiety (2011)
  • 著者名/発表者名: Nabeshima Y.
  • 学会等名: The 5^<th> international workshop on cell regulations in division and arrest
  • 発表場所: OIST, Okinawa
  • 年月日: 2011-10-25
• [学会発表] α-Klothoの分子機能-分子間認識、シグナル伝達制御における糖鎖の意義- (2011)
  • 著者名/発表者名: 鍋島陽一
  • 学会等名: 分子生物学会春のシンポジウム
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2011-05-26
• [学会発表] Klotho in Health and Diseases (2011)
  • 著者名/発表者名: Nabeshima Y
  • 学会等名: 加齢研70周年記念シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2011-05-09
• [学会発表] Klotho family による生体恒常性の制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 鍋島陽一
  • 学会等名: 日本内分泌学会 教育講演
  • 発表場所: 神戸(教育講演)
  • 年月日: 2011-04-23
• [学会発表] Different profiles of acute PTH secretion; A comparison between alpha-Klotho and FGF23 knockout mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Imura A. Nabeshima Y.
  • 学会等名: Endo2011 The endocrine society's 93rd annual meeting and EXPO
  • 発表場所: Boston, USA
• [学会発表] A glucuronized steroid is usefur for cure of FGF23- and alpha-Klotho dependent rickets. (2011)
  • 著者名/発表者名: Maeda R, Imura A, Nabeshima Y.
  • 学会等名: Endo2011 The endocrine society's 93rd annual meeting and EXPO
  • 発表場所: Boston, USA
• [学会発表] α-Klotho regulates FGF23 activity via binding to O-linked glucuronide moiety (2010)
  • 著者名/発表者名: Nabeshima Y.
  • 学会等名: Thai GCOE international symposium
  • 発表場所: Mahidol University
  • 年月日: 2010-12-16
• [学会発表] α-Klotho regulates FGF23 activity via binding to O-linked glucuronide moiety (2010)
  • 著者名/発表者名: Nabeshima Y.
  • 学会等名: Invited Lecture at South Western Medical Center
  • 発表場所: Dallas, USA
  • 年月日: 2010-11-11
• [学会発表] α-Klotho and FGF23 : Newly discovered mineral regulators (2010)
  • 著者名/発表者名: Nabeshima Y.
  • 学会等名: The satellite symposium on bone of the 14^<th> international congress of endocrinology
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2010-03-31
• [学会発表] Gurucuronized steroids inhibited alpha-Klotho-dependent FGF23 signaling.Therapeutic implications for FGF23-caused rickets. (2010)
  • 著者名/発表者名: Maeda R., Tanaka T., Imura A., Nabeshima Y.
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Endocrinology(ICE 2010)
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2010-03-29
• [学会発表] Klothos and FGF19 subfamily : Newly discovered metabolic regulators (2010)
  • 著者名/発表者名: Nabeshima Y.
  • 学会等名: Invited Lecture at Washington University Faculty of Medicine
  • 発表場所: St.Luis
  • 年月日: 2010-03-22
• [学会発表] Klothos and FGF19 subfamily : Newly discovered metabolic regulators (2010)
  • 著者名/発表者名: Nabeshima Y.
  • 学会等名: Gordon Research Conference [Fibroblast Growth Factors in Development & Disease]
  • 発表場所: Ventura, CA, USA
• [学会発表] Klotho and FGF19 subfamily; newly discovered metabolic regulators. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nabeshima Y.
  • 学会等名: Asian asing core for longevity research and education
  • 発表場所: Jeju island Republic of Korea
• [図書] alpha-Klotho in health and diseases. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yo-ichi Nabeshima
  • 出版者: Springer
• [図書] α-Klotho/FGF23システム：電解質代謝、老化関連疾患、腎不全を結ぶ新たな視点 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鍋島陽一
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: CLINICAL CALCIUM