ポリグルタミン病:転写異常病態解析の新展開

• 研究課題/領域番号: 22240037
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経科学一般
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 貫名 信行 独立行政法人理化学研究所, 構造神経病理研究チーム, チームリーダー (10134595)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 50,440千円 (直接経費: 38,800千円、間接経費: 11,640千円); 2012年度: 14,430千円 (直接経費: 11,100千円、間接経費: 3,330千円); 2011年度: 14,430千円 (直接経費: 11,100千円、間接経費: 3,330千円); 2010年度: 21,580千円 (直接経費: 16,600千円、間接経費: 4,980千円)
• キーワード: ポリグルタミン病 / 転写 / NF-Y,TLS,sodium channel beta4 subunit / 転写因子 / ナトリウムチャンネルβサブユニット / 凝集体結合タンパク質 / ノックアウトマウス / 凝集体結合の蛋白質 / 凝集体結合蛋白質

研究概要

ポリグルタミン病の転写異常病態に関して、NF-YA、FUS/TLS等の凝集体結合転写関連因子の病態への関与について、これらの分子のノックアウトマウスを用いて検討、また転写異常の中でも早期の変化を引き起こす、sodium channel beta4 subunitについても新たに作成したノックアウトマウスを用いてその病態への影響を解析し、特異な病理変化、病態への関与を同定した。

研究成果

• [雑誌論文] Goldin, A.L. & Chandy, K.G. Modulation of voltage-gated K+ channels by the sodium channel beta1 subunit (2012)
  • 著者名/発表者名: Nguyen, H.M., Miyazaki, H., Hoshi, N., Smith, B.J., Nukina, N
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 巻: 109 ページ: 18577-82
  • 査読あり
• [雑誌論文] ROCK-phosphorylated vimentin modifies mutant huntingtin aggregation via sequestration of IRBIT (2012)
  • 著者名/発表者名: Bauer, P.O., Hudec, R., Goswami, A., Kurosawa, M., Matsumoto, G., Mikoshiba, K. & Nukina, N
  • 雑誌名: Mol. Neurodegener 巻: 7 ページ: 43-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] Post-aggregation oxidation of mutant huntingtin controls the interactions between aggregates (2012)
  • 著者名/発表者名: Mitomi, Y., Nomura, T., Kurosawa, M., Nukina, N. & Furukawa, Y
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 287 ページ: 34764-75
  • 査読あり
• [雑誌論文] N.V. Local unfolding of Cu, Zn superoxide dismutase monomer determines the morphology of fibrillar aggregates (2012)
  • 著者名/発表者名: Ding, F., Furukawa, Y., Nukina, N. & Dokholyan
  • 雑誌名: J. Mol. Biol 巻: 421 ページ: 548-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【in vivo実験医学によるヒト疾患解明の最前線 生体イメージングとモデル動物を用いた研究戦略と臨床応用 疾患モデルと分子標的探索による治療薬開発】 ハンチントン病の治療法開発とモデルマウスを用いた評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 紀嘉浩 & 貫名信行
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 30 ページ: 349-356
• [雑誌論文] 【神経筋疾患の分子標的治療開発】p62のリン酸化と選択的オートファジー (2012)
  • 著者名/発表者名: 松本弦 & 貫名信行
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 27 ページ: 916-920
• [雑誌論文] Modulation of voltage-gated K+ channels by the sodium channel beta1 subunit (2012)
  • 著者名/発表者名: Nguyen, H.M.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 巻: 109 号: 45 ページ: 18577-18582
  • DOI: 10.1073/pnas.1209142109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (2012)
  • 著者名/発表者名: Klionsky, D. J.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 8 ページ: 445-544
  • 査読あり
• [雑誌論文] ROCK-phosphorylated vimentin modifies mutant huntingtin aggregation via sequestration of IRBIT (2012)
  • 著者名/発表者名: Bauer PO
  • 雑誌名: Molecular Neurodegeneration 巻: 7(1) 号: 1 ページ: 43-43
  • DOI: 10.1186/1750-1326-7-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] Post-aggregation oxidation of mutant huntingtin controls the interactions between aggregates (2012)
  • 著者名/発表者名: Mitomi, Y.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 287 号: 41 ページ: 34764-34775
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.387035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Local unfolding of Cu, Zn superoxide dismutase monomer determines the morphology of fibrillar aggregates (2012)
  • 著者名/発表者名: Ding, F.
  • 雑誌名: Journal of Molecular Biology 巻: 421 号: 4-5 ページ: 548-560
  • DOI: 10.1016/j.jmb.2011.12.029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic ablation and chemical inhibition of IP3R1 reduce mutant huntingtin aggregation (2011)
  • 著者名/発表者名: Bauer, P.O., Hudec, R., Ozaki, S., Okuno, M., Ebisui, E., Mikoshiba, K. & Nukina, N
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 416 ページ: 13-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serine 403 phosphorylation of p62/SQSTM1 regulates selective autophagic clearance of ubiquitinated proteins (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, G., Wada, K., Okuno, M., Kurosawa, M. & Nukina, N
  • 雑誌名: Mol. Cell 巻: 44 ページ: 279-89
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular properties of TAR DNA binding protein-43 fragments are dependent upon its cleavage site (2011)
  • 著者名/発表者名: Furukawa, Y., Kaneko, K. & Nukina, N
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta 巻: 1812 ページ: 1577-83
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exome Sequencing Reveals a Homozygous SYT14 Mutation in Adult-Onset, Autosomal-Recessive Spinocerebellar Ataxia with Psychomotor Retardation (2011)
  • 著者名/発表者名: Doi, H., Yoshida, K., Yasuda, T., Fukuda, M., Fukuda, Y., Morita, H., Ikeda, S., Kato, R., Tsurusaki, Y., Miyake, N., Saitsu, H., Sakai, H., Miyatake, S., Shiina, M., Nukina, N., Koyano, S., Tsuji, S., Kuroiwa, Y. & Matsumoto, N
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 巻: 89 ページ: 320-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tau protein assembles into isoform- and disulfide-dependent polymorphic fibrils with distinct structural properties (2011)
  • 著者名/発表者名: Furukawa, Y., Kaneko, K. & Nukina, N
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 286 ページ: 27236-46
  • 査読あり
• [雑誌論文] A seeding reaction recapitulates intracellular formation of Sarkosyl-insoluble transactivation response element (TAR) DNA-binding protein-43 inclusions (2011)
  • 著者名/発表者名: Furukawa, Y., Kaneko, K., Watanabe, S., Yamanaka, K. & Nukina, N
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 286 ページ: 18664-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracellular localization and splicing regulation of FUS/TLS are variably affected by amyotrophic lateral sclerosis-linked mutations (2011)
  • 著者名/発表者名: Kino, Y., Washizu, C., Aquilanti, E., Okuno, M., Kurosawa, M., Yamada, M., Doi, H. & Nukina, N
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: 39 ページ: 2781-98
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic ablation and chemical inhibition of IP3R1 reduce mutant huntingtin aggregation (2011)
  • 著者名/発表者名: Bauer PO
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 16(1-2) 号: 1-2 ページ: 13-7
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.10.096
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serine 403 phosphorylation of p62/SQSTM1 regulates selective autophagic clearance of ubiquitinated proteins (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, G., et al
  • 雑誌名: Mol.Cell 巻: 44 号: 2 ページ: 279-289
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2011.07.039
  • 査読あり
• [雑誌論文] A seeding reaction recapitulates intracellular formation of Sarkosyl-insoluble transactivation response element (TAR) DNA-binding protein-43 inclusions (2011)
  • 著者名/発表者名: Furukawa, Y., et al
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 号: 21 ページ: 18664-18672
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.231209
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of ER Stress-Induced Brain Damage by IP(3) Receptor (2010)
  • 著者名/発表者名: Higo, T., Hamada, K., Hisatsune, C., Nukina, N., Hashikawa, T., Hattori, M., Nakamura, T. & Mikoshiba, K
  • 雑誌名: Neuron 巻: 68 ページ: 865-78
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selection of behaviors and segmental coordination during larval locomotion is disrupted by nuclear polyglutamine inclusions in a new Drosophila Huntington's disease-like model (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishimura, Y., Yalgin, C., Akimoto, S., Doumanis, J., Sasajima, R., Nukina, N., Miyakawa, H., Moore, A.W. & Morimoto, T
  • 雑誌名: J. Neurogenet 巻: 24 ページ: 194-206
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcription factor sequestration by polyglutamine proteins (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka, T. & Nukina, N
  • 雑誌名: Methods Mol. Biol 巻: 648 ページ: 215-29
  • 査読あり
• [雑誌論文] G. Omi/HtrA2 is a positive regulator of autophagy that facilitates the degradation of mutant proteins involved in neurodegenerative diseases (2010)
  • 著者名/発表者名: Li, B., Hu, Q., Wang, H., Man, N., Ren, H., Wen, L., Nukina, N., Fei, E. & Wang
  • 雑誌名: Cell Death Differ 巻: 17 ページ: 1773-84
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutation-dependent polymorphism of Cu,Zn-superoxide dismutase aggregates in the familial form of amyotrophic lateral sclerosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Furukawa, Y., Kaneko, K., Yamanaka, K. & Nukina, N
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 285 ページ: 22221-31
  • 査読あり
• [雑誌論文] Harnessing chaperone-mediated autophagy for the selective degradation of mutant huntingtin protein (2010)
  • 著者名/発表者名: Bauer, P.O., Goswami, A., Wong, H.K., Okuno, M., Kurosawa, M., Yamada, M., Miyazaki, H., Matsumoto, G., Kino, Y., Nagai, Y. & Nukina, N
  • 雑誌名: Nat. Biotechnol 巻: 28 ページ: 256-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutant huntingtin fragment selectively suppresses Brn-2 POU domain transcription factor to mediate hypothalamic cell dysfunction (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka, T., Tosaki, A., Miyazaki, H., Kurosawa, M., Furukawa, Y., Yamada, M. & Nukina, N
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet 巻: 19 ページ: 2099-112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ranscht, B. & Isom, L.L. Functional reciprocity between Na+ channel Nav1.6 and {beta}1 subunits in the coordinated regulation of excitability and neurite outgrowth (2010)
  • 著者名/発表者名: Brackenbury, W.J., Calhoun, J.D., Chen, C., Miyazaki, H., Nukina, N., Oyama, F
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 巻: 107 ページ: 2283-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple system degeneration with basophilic inclusions in Japanese ALS patients with FUS mutation (2010)
  • 著者名/発表者名: Tateishi, T., Hokonohara, T., Yamasaki, R., Miura, S., Kikuchi, H., Iwaki, A., Tashiro, H., Furuya, H., Nagara, Y., Ohyagi, Y., Nukina, N., Iwaki, T., Fukumaki, Y. & Kira, J.I
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 119 ページ: 355-364
  • 査読あり
• [雑誌論文] The RNA-binding protein FUS/TLS is a common aggregate-interacting protein in polyglutamine diseases (2010)
  • 著者名/発表者名: Doi, H., Koyano, S., Suzuki, Y., Nukina, N. & Kuroiwa, Y
  • 雑誌名: Neurosci. Res 巻: 66 ページ: 131-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【Protein Kinesisを解き明かす オルガネラの世界 細胞機能の制御と遺伝病発症・ウイルス感染のメカニズム】ポリグルタミン病のシャペロン介在性オートファジーを利用した新規治療法の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 貫名信行 & Bauer, P
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 28 ページ: 2125-2128
• [雑誌論文] 【SNARE複合体-膜融合の機構】 マイクロドメインスイッチング アミロイド前駆体蛋白質のマイクロドメイン依存性代謝調節とシンタキシン1 (2010)
  • 著者名/発表者名: 櫻井隆, 樫山拓 & 貫名信行
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 61 ページ: 252-256
• [雑誌論文] 【脳神経系の情報伝達と疾患 さまざまなシグナル伝達因子の異常が引き起こす精神疾患・発達障害・神経変性疾患のメカニズム】 神経疾患の細胞生物学 タンパク質分解系活性化による神経変性疾患治療 (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊野部智由 & 貫名信行
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 28 ページ: 788-794
• [雑誌論文] Intracellular localization and splicing regulation of FUS/TLS are variably affected by amyotrophic lateral sclerosis-linked mutations. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kino, Y, et al.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Harnessing chaperone-mediated autophagy for the selective degradation of mutant huntingtin protein. (2010)
  • 著者名/発表者名: Bauer, P.O., et al.
  • 雑誌名: Nat.Biotechnol. 巻: 28 ページ: 256-263
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutant huntingtin fragment selectively suppresses Brn-2 POU domain transcription factor to mediate hypothalamic cell dysfunction. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka, T., et al.
  • 雑誌名: Hum.Mol.Genet. 巻: 19 ページ: 2099-2112
  • 査読あり
• [学会発表] Autophagic machinery for degrading the misfolded proteins (2012)
  • 著者名/発表者名: Nukina, N
  • 学会等名: The 6th International Symposium of Autophagy 2012 61
  • 発表場所: Nago, Japan
• [学会発表] Role of NF-Y transcription factor in neuronal cell maintenance and chaperone gene expression. EMBO (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka, T., Tosaki, A., Kurosawa, M., Koike, M., Uchiyama, Y., Maity, S. & Nukina, N
  • 学会等名: EMBL Symposia 2012: Quality Control - From Molecules to Organelles
  • 発表場所: Heiderberg, Germany
• [学会発表] ポリグルタミン病の病態と治療戦略 (2012)
  • 著者名/発表者名: 貫名信行
  • 学会等名: 第3回神経科学と構造生物学の融合研究会
  • 発表場所: 大阪(大阪大学蛋白質研究所)
• [学会発表] Autophagic machinery for degrading the misfolded proteins (2012)
  • 著者名/発表者名: Nukina, N.
  • 学会等名: The 6th International Symposium of Autophagy 2012
  • 発表場所: Nago, Japan
  • 招待講演
• [学会発表] Role of NF-Y transcription factor in neuronal cell maintenance and chaperone gene expression (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka, T.
  • 学会等名: EMBO | EMBL Symposia 2012: Quality Control - From Molecules to Organelles
  • 発表場所: Heiderberg, Germany
• [学会発表] Muscleblind proteins repress aberrant protein expression derived from expanded repeats (2011)
  • 著者名/発表者名: Kino, Y., Washizu, C., Kurosawa, M., Oma, Y., Ishiura, S. & Nukina, N
  • 学会等名: Internationa Myotonic Dystrophy Consortium -8 (IDMC-8)
  • 発表場所: Clearwater Beach, USA
• [学会発表] Serine 403 phosphorylation of p62/SQSTM1 regulates selective autophagic clearance of ubiquitinated proteins (2011)
  • 著者名/発表者名: Nukina, N
  • 学会等名: Huntington's Disease WORLD CONGRESS 2011 24
  • 発表場所: Melbourne, Australia
• [学会発表] Enhancing the clearance of misfolded polyglutamine proteins (2011)
  • 著者名/発表者名: Nukina, N
  • 学会等名: 2011 Gordon Research Conferences on CAG Triplet Repeat Disorders
  • 発表場所: Lucca (Barga), Italy
• [学会発表] Phosphorylation of p62/SQSTM1 regulates selective autophagic clearance of ubiquitinated proteins (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, G., Wada, K., Okuno, M., Kurosawa, M. & Nukina, N
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory 2011 Meeting on the Ubiquitin Family
  • 発表場所: Cold Spring Harbor, USA
• [学会発表] 凝集体形成からみた神経変性機序 (2011)
  • 著者名/発表者名: 貫名信行
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会 178
  • 発表場所: 名古屋(名古屋国際会議場)
• [学会発表] Using chaperone-mediated autophagy for the selective degradation of mutant huntingtin protein. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nukina, N.
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会・第83回生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] The effects of ALS-linked mutations of FUS/TLS. BRI (2010)
  • 著者名/発表者名: Kino, Y., Wahizu, C., Aquilanti, E., Okuno, M., Kurosawa, M., Yamada, M., Doi, H. & Nukina, N
  • 学会等名: International Symposium 2010 "Current Understandings and Future Directions for ALS"
  • 発表場所: Niigata, Japan
• [学会発表] Requirement of phosphorylation of p62/SQSTM1 for autophagic degradation of polyubiquitinated proteins (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, G., Wada, K., Okuno, M. & Nukina, N
  • 学会等名: The 3rd International Symposium on Protein Community 126
  • 発表場所: Nara, Japan
• [学会発表] Expanding world of autophagy: from molecular mechanisms to pathophysiological roles Using chaperone-mediated autophagy for the selective degradation of mutant huntingtin protein (2010)
  • 著者名/発表者名: 貫名信行
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会・第83回生化学会大会合同大会 2PS12-6
  • 発表場所: 神戸(神戸ポートアイランド)
• [学会発表] ポリグルタミン病の治療法開発とモデルマウスを用いた評価 (2010)
  • 著者名/発表者名: 貫名信行
  • 学会等名: 第3回疾患モデルシンポジウム"精神神経疾患のモデル動物とその応用
  • 発表場所: 東京(中央大学駿河台記念会館)
• [学会発表] Search for neuronal circuit specific changes in polyglutamine diseases (2010)
  • 著者名/発表者名: Nukina, N
  • 学会等名: Kick of symposium of Scientific Research on Innovative Area "Foundation of Synapse and neurocircuit Pathology"
  • 発表場所: 東京(東京医科歯科大学)
• [学会発表] ポリグルタミン封入体結合蛋白としてのFUS/TLS (2010)
  • 著者名/発表者名: 貫名信行
  • 学会等名: 第51回日本神経学会総会 Vol. 50 臨床神経学
  • 発表場所: 東京(東京国際フォーラム)
• [学会発表] Novel gene therapy for polyglutamine diseases to selectively degrade the pathogenic protein (2010)
  • 著者名/発表者名: Nukina, N., Bauer, P.O., Goswami, A., Wong, H.K., Okuno, M., Kurosavva, M., Yamada, M., Miyazaki, H., Matsumoto, G., Kino, Y. & Nagai, Y
  • 学会等名: Japan society of Gene Therapy The 16th Annual Meeting 2010 (第16回日本遺伝子治療学会年次学術集会)
  • 発表場所: 宇都宮(栃木県総合文化センター)
• [図書] ハンチントン病モデルマウス. 脳・神経疾患.疾患モデルの作成と利用 (ed. 三品昌美) (2011)
  • 著者名/発表者名: 紀嘉浩, 黒沢大 & 貫名信行
  • 出版者: エル・アイ・シー, 東京