細胞内膜系コンパートメントを介するがん増殖制御機構

• 研究課題/領域番号: 22240088
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 岡田 雅人 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (10177058)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 48,620千円 (直接経費: 37,400千円、間接経費: 11,220千円); 2013年度: 10,920千円 (直接経費: 8,400千円、間接経費: 2,520千円); 2012年度: 10,920千円 (直接経費: 8,400千円、間接経費: 2,520千円); 2011年度: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円); 2010年度: 15,080千円 (直接経費: 11,600千円、間接経費: 3,480千円)
• キーワード: 腫瘍増殖 / シグナル伝達 / リソソーム / ラフト / mTOR / 足場タンパク質 / 細胞増殖 / がん化 / mTORC1 / オートファジー / MAPK / がん / エンドソーム / 脂質 / p18 / チロシンキナーゼ / がん遺伝子 / Src / 分子構造

研究概要

がん細胞の増殖は、がん原遺伝子の変異による増殖シグナル経路の制御破綻によって加速する。本研究は、リソソーム膜上の足場タンパク質p18を経由するがん増殖シグナル経路、MAPK経路およびmTOR経路、の意義と制御機構を解明することを目的として行った。主にp18を欠損する細胞およびマウス個体を用いた解析より、p18がmTORC1の活性化を担う制御複合体をリソソーム膜上で形成し、細胞の増殖・分化、およびがん増殖の促進に必須の役割を担うこと、また、p18-mTORC1経路による転写因子FoxO3aを介する細胞周期およびリソソームを介する物質代謝の制御機構を明らかにした

研究成果

• [雑誌論文] The mTOR pathway controls cell proliferation by regulating the FoxO3a transcription factor via SGK1 kinase (2014)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Nada S, Kimura H, Tajima S, Takahashi Y, Kitamura A, Oneyama C, Okada M.
  • 雑誌名: PLos ONE 巻: 9(2) 号: 2 ページ: e88891-e88891
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0088891
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] c-Src-induced activation of ceramide metabolism impairs membrane microdomains and promotes malignant progression by facilitating the translocation of c-Src to focal adhesions (2014)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara K, Yamada T, Bamba T, Fukusaki E, Imamoto F, Okada M, Oneyama C.
  • 雑誌名: Biochem J. 巻: 458(1) 号: 1 ページ: 81-93
  • DOI: 10.1042/bj20130527
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] p18/LAMTOR1 : a late endosome/lysosome-specific anchor protein for the mTORC1/MAPK signaling pathway (2014)
  • 著者名/発表者名: Nada S, Mori S, Takahashi Y, Okada M.
  • 雑誌名: Methods Enzymol 巻: 535 ページ: 249-63
  • DOI: 10.1016/b978-0-12-397925-4.00015-8
  • ISBN: 9780123979254
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of NPC1L1 by ezetimibe activates autophagy in human hepatocyte and reduces mutant α1-antitrypsin Z deposition. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamura T, Ohsaki Y, Suzuki M, Shinohara Y, Tatematsu T, Cheng J, Okada M, Ohmiya N, Hirooka Y, Goto H, Fujimoto T
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 59 号: 4 ページ: 1591-1599
  • DOI: 10.1002/hep.26930
  • 査読あり
• [雑誌論文] The lysosomal signaling anchor p18/LAMTOR1 controls epidermal development by regulating lysosome-mediated catabolic processes (2013)
  • 著者名/発表者名: Soma-Nagae T, Nada S, Kitagawa M, Takahashi Y, Mori S, Oneyama C, Okada M
  • 雑誌名: J Cell Sci 2013 巻: 126(Pt 16) ページ: 3575-84
  • DOI: 10.1242/jcs.121913
  • 査読あり
• [雑誌論文] MiR-424/503-mediated Rictor upregulation promotes tumor progression (2013)
  • 著者名/発表者名: Oneyama C, Kito Y, Asai R, Ikeda J, Yoshida T, Okuzaki D, Kokuda R, Kakumoto K, Takayama K, Inoue S, Morii E, Okada M.
  • 雑誌名: PLos ONE 2013 巻: 8(11) 号: 11 ページ: e80300-e80300
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0080300
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a new interaction mode between the Src homology 2 domain of C-terminal Src kinase (Csk) and Csk-binding protein/phosphoprotein associated with glycosphingolipid microdomains (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Akagi K, Oneyama C, Tanaka M, Sasaki Y, Kanou T, Lee YH, Yokogawa D, Dobenecker MW, Nakagawa A, Okada M, Ikegami T
  • 雑誌名: J Biol Chem 2013 巻: 288(21) 号: 21 ページ: 15240-54
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.439075
  • NAID: 120006770869
  • 査読あり
• [雑誌論文] p18/LAMTOR1: a late endosome/ lysosome-specific anchor protein for the mTORC1/MAPK signaling pathway (2013)
  • 著者名/発表者名: Nada S
  • 雑誌名: Methods Enzymology 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] The late endosome/lysosome-anchored p18-mTORC1 pathway controls terminal maturation of lysosomes (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Nada S, Mori S, Soma-Nagae T, Oneyama C, Okada M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 417(4) 号: 4 ページ: 1151-7
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.12.082
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of Src family kinases by Csk (2012)
  • 著者名/発表者名: Okada M
  • 雑誌名: Int J Bio. Sci 巻: 8(10) 号: 10 ページ: 1385-97
  • DOI: 10.7150/ijbs.5141
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-mediated upregulation of integrin-linked kinase promotes Src-induced tumor progression (2012)
  • 著者名/発表者名: Oneyama C, Morii E, Okuzaki D, Takahashi Y, Ikeda J, Wakabayashi N, Akamatsu H, Tsujimoto M, Nishida T, Aozasa K, Okada M
  • 雑誌名: Oncogene 2012 巻: 31(13) 号: 13 ページ: 1623-35
  • DOI: 10.1038/onc.2011.367
  • 査読あり
• [雑誌論文] MIG-13 controls anteroposterior cell migration by interacting with UNC-71/ADM-1 and SRC-1 in Caenorhabditis elegans (2012)
  • 著者名/発表者名: Masuda H, Nakamura, Takata N, Itoh B, Hirose T, Moribe H, Mekada E, Okada M
  • 雑誌名: FEBS Lett 2012 巻: 586(6) 号: 6 ページ: 740-6
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2012.01.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of the SRC family kinases by Csk. (2012)
  • 著者名/発表者名: Okada M
  • 雑誌名: Int J Biol Sci 巻: 8 ページ: 1385-1397
  • 査読あり
• [雑誌論文] The guanine nucleotide exchange factor Arhgef5 plays crucial roles in Src-induced podosome formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuroiwa, Oneyama C, Nada S, Okada M
  • 雑誌名: J Cell Sci 2011 巻: 124(Pt 10) 号: 10 ページ: 1726-38
  • DOI: 10.1242/jcs.080291
  • 査読あり
• [雑誌論文] Down-regulation of the tumor suppressor Cbp/PAG1 is mediated by epigenetic histone modifications via the MAPK/ PI3K pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Oneyama C, Kimura H, Tajima S, Okada M
  • 雑誌名: J Biol Chem 2011 巻: 286(18) 号: 18 ページ: 15698-706
  • DOI: 10.1074/jbc.m110.195362
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-mediated downregulation of mTOR/FGFR3 controls tumor growth induced by Src-related oncogenic pathways (2011)
  • 著者名/発表者名: Oneyama C, Ikeda J, Okuzaki D, Suzuki K, Kanou T, Shintani Y, Morii E, Okumura M, Aozasa K, Okada M
  • 雑誌名: Oncogene 2011 巻: 30(32) 号: 32 ページ: 3489-501
  • DOI: 10.1038/onc.2011.63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Redox regulates mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) activity by modulating the TSC1/TSC2-Rheb GTPase pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshida S, Hong S, Suzuki T, Nada S, Mannan AM, Wang J, Okada M, Guan KL, Inoki K
  • 雑誌名: J Biol Chem 2011 巻: 286(37) 号: 37 ページ: 32651-60
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.238014
  • 査読あり
• [雑誌論文] The transmembrane adaptor Cbp/PAG1 controls the malignant potential of human non-small cell lung cancers that have c-src upregulation (2011)
  • 著者名/発表者名: Kanou T, Oneyama C, Kawahara K, Okimura A, Ohta M, Ikeda N, Shintani Y, Okumura M, Okada M
  • 雑誌名: Mol Cancer Res 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 103-14
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-10-0340
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of the tumor suppressor Cbp/PAG1 is mediated by epigenetic histone modifications via the MAPK/PI3K pathway. (2011)
  • 著者名/発表者名: Oneyama C
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: (印刷中 未定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-mediated downregulation of mTOR/FGFR3 contros tumor growth induced by Src-related oncogenic pathways. (2011)
  • 著者名/発表者名: Oneyama C
  • 雑誌名: Oncogene 巻: (印刷中 未定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] A guanine nucleotide exchange factor Arhgef5 plays crucial roles in c-Src-induced podosome formation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuroiwa M
  • 雑誌名: J.Cell.Sci 巻: (印刷中 未定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exendin-4 suppresses SRC activation and reactive oxygen species production in diabetic Goto-Kakizaki rat islets in an Epac-dependent manner. (2011)
  • 著者名/発表者名: Mukai E
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 60 ページ: 218-226
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of functional domains and novel binding partners of STIM proteins. (2011)
  • 著者名/発表者名: Saitoh N
  • 雑誌名: J.Cell Biochem. 巻: 112 ページ: 147-156
  • 査読あり
• [雑誌論文] The transmembrane adaptor Cbp/PAG1 controls the malignant potential of huma non-small cell lung cancers that have c-src upregulation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kanou T
  • 雑誌名: Mol.Cancer Res. 巻: 9 ページ: 103-114
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional transition of Pak proto-oncogene during early evolution of metazoans. (2010)
  • 著者名/発表者名: Watari A
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 29 ページ: 3815-3826
  • 査読あり
• [雑誌論文] Purvalanol A, a CDK inhibitor, effectively suppresses Src-mediated transformation by inhibiting both CDKs and c-Src. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hikita T
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 15 ページ: 1051-1062
  • 査読あり
• [学会発表] リソソーム上の mTORキナーゼを介する細胞の分化増殖制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡田雅人
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2013-12-03
• [学会発表] リソソームタンパク質動態の網羅的解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 森俊介
  • 学会等名: 第65回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 愛知県産業労働センター
  • 年月日: 2013-06-21
• [学会発表] Src活性化に伴うセラミドの増加はがん形質発現を促進する (2013)
  • 著者名/発表者名: 梶原健太郎、小根山千歳、岡田雅人
  • 学会等名: がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動公開シンポジウム
  • 発表場所: 学術総合センター
  • 年月日: 2013-01-30
• [学会発表] マウス表皮形成には p18-mTORC1経路を介したリソソーム代謝が必要である (2012)
  • 著者名/発表者名: 長江多恵子、北川真理、名田茂之、森俊介、高橋祐介、岡田雅人
  • 学会等名: 第85回日本生化学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡
  • 年月日: 2012-12-15
• [学会発表] 細胞膜ミクロドメイン "脂質ラフト"を介した c-Srcがん形質発現シグナル制御機構の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉川由利子、小根山千歳、飯野琢也、岡田雅人
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2012-12-14
• [学会発表] Src活性化に伴うセラミドの増加はがん形質発現を促進する (2012)
  • 著者名/発表者名: 梶原健太郎、小根山千歳、今本文男、岡田雅人
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2012-12-11
• [学会発表] Alteration of ceramide metabolism is required for c-Src redistribution to focal adhesions and following activation of signal transduction pathways during cell transformation (2012)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Kajiwara, Chitose Oneyama, Masato Okada
  • 学会等名: The 4th EMBO meeting
  • 発表場所: Nice Acropolis, France
  • 年月日: 2012-09-24
• [学会発表] マウス表皮形成にはp18-mTORC1経路を介したリソソーム代謝が必要である (2012)
  • 著者名/発表者名: 長江 多恵子
  • 学会等名: 第85回日本生化学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
• [学会発表] Src活性化に伴うセラミドの増加はがん形質発現を促進する (2012)
  • 著者名/発表者名: 梶原健太郎
  • 学会等名: 第３５回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
• [学会発表] 細胞膜ミクロドメイン脂質ラフトを介したc-Srcがん形質発現シグナル制御機構の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉川由利子
  • 学会等名: 第３５回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
• [学会発表] Regulation of c-Src-induced oncogenic pathways via membrane microdomain (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉川由利子
  • 学会等名: 第７１回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市教育文化会館
• [学会発表] 細胞増殖における後期エンドソームアンタータンパク質 p18の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 森俊介、小根山千歳、名田茂之、岡田雅人
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-12-16
• [学会発表] スフィンゴミエリン分解酵素nSMase2によるがん形質発現制御機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 安藤雄哉
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-12-16
• [学会発表] 細胞増殖における後期エンドソームアンタータンパク質p18の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 森俊介
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-12-16
• [学会発表] Metabolic alteration of lipid components in membrane microdomain by c-Src-induced transformation (2011)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Kajiwara, Chitose Oneyama, Fumio Imamoto, Masato Okada
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] LAMTOR1(p18) is required for epidermal barrier formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Taeko Soma-Nagae, Mari Kitagawa, Shigeyuki Nada, Kentaro Kajiwara, Masato Okada
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-12-13
• [学会発表] LAMTOR1(p18)is required for epidermal barrier formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Soma-Nagae T
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-12-13
• [学会発表] 腫瘍増殖における後期エンドソーム -MAPKアンカータンパク質 p18の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 森俊介、小根山千歳、岡田雅人
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] 腫瘍増殖における後期エンドソーム-MAPKアンカータンパク質p18の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 森俊介
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] 後期エンドソーム膜上蛋白 LAMTOR1の表皮バリア形成への必要不可欠性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 長江(相馬)多恵子、名田茂之、北川真理、高橋佑介、森俊介、岡田雅人
  • 学会等名: 第63回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 北海道大学
  • 年月日: 2011-06-28
• [学会発表] 後期エンドソーム膜上蛋白LAMTOR1の表皮バリア形成への必要不可欠性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 長江(相馬)多恵子
  • 学会等名: 第63回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 北海道大学
  • 年月日: 2011-06-28
• [学会発表] The late endosomal signaling of mTOR and MAPK takes differential roles in the cellular proliferation and the membrane trafficking (2011)
  • 著者名/発表者名: Shigeyuki Nada, Shunsuke Mori, Taeko Soma-Nagae, Yusuke Takahashi, Masato Okada
  • 学会等名: 第63回日本細胞生物学会大
  • 発表場所: 北海道大学
  • 年月日: 2011-06-27
• [学会発表] The late endosomal signaling of mTOR and MAPK takes differential roles in the cellular proliferation and the membrane trafficking (2011)
  • 著者名/発表者名: Nada S
  • 学会等名: 第63回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 北海道大学
  • 年月日: 2011-06-27
• [学会発表] c-Srcによるがん化の初期シグナル解析Analysis of early-phase signals in c-Src-mediated cell transformation (2010)
  • 著者名/発表者名: 赤松元輝
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] 腫瘍増殖における後期エンドソーム -MAPKアンカータンパク質 p18の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 森俊介、小根山千歳、名田茂之、岡田雅人
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] Srcによるがん形質発現のmicroRNAによる調節機構(MicroRNA involvement in c-Src-induced transformation) (2010)
  • 著者名/発表者名: 小根山千歳
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] 腫瘍細胞増殖における後期エンドソーム-MAPKアンカータンパクp18の役割(Role of the late endosomal MAPK anchoring protein p18 in tumor growth) (2010)
  • 著者名/発表者名: 森俊介
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] Srcによるポドソーム(浸潤突起)形成の分子メカニズム(Molecular mechanisms of Src-mediated podosome/Invadopodia formation) (2010)
  • 著者名/発表者名: 黒岩美帆
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] 腫瘍細胞増殖における後期エンドソーム-MAPKアンカータンパクp18の役割(Role of the late endosomal MAPK anchoring protein p18 in tumor growth) (2010)
  • 著者名/発表者名: 森俊介
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
• [学会発表] リソソームタンパク質動態の網羅的解析
  • 著者名/発表者名: 森俊介
  • 学会等名: 第６５回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 愛知県産業労働センター
• [学会発表] mTORC1アンカーp18によるリソソームの機能制御
  • 著者名/発表者名: 岡田雅人
  • 学会等名: 第５回シグナルネットワーク研究会
  • 発表場所: 北海道大学
• [学会発表] mTORC1アンカーp18による細胞増殖制御
  • 著者名/発表者名: 森俊介、岡田雅人
  • 学会等名: 第５回シグナルネットワーク研究会
  • 発表場所: 北海道大学
• [学会発表] リソソーム上のmTORキナーゼを介する細胞の分化増殖制御
  • 著者名/発表者名: 岡田雅人
  • 学会等名: 第３６回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
• [図書] 「タンパク質実験ノート」改訂第4版 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡田雅人、宮崎香編
  • 出版者: 羊土社
• [備考]
  • URL: http://www.biken.osaka-u.ac.jp/
• [備考]
  • URL: http://www.biken.osaka-u.ac.jp/