ユビキチンが司る新規ＮＦ－ｋＢ活性化機構の機能解析

• 研究課題/領域番号: 22249008
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 京都大学 (2012-2013); 大阪大学 (2010-2011)
• 研究代表者: 岩井 一宏 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60252459)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 47,710千円 (直接経費: 36,700千円、間接経費: 11,010千円); 2012年度: 24,050千円 (直接経費: 18,500千円、間接経費: 5,550千円); 2011年度: 11,180千円 (直接経費: 8,600千円、間接経費: 2,580千円); 2010年度: 12,480千円 (直接経費: 9,600千円、間接経費: 2,880千円)
• キーワード: 細胞内シグナル伝達 / 直鎖状ポリユビキチン鎖 / LUBAC / NF-kappaB / ユビキチン / アレルギー / 免疫異常 / NF-κB / 皮膚炎

研究概要

LUBACユビキチンリガーゼ複合体は直鎖状ポリユビキチン鎖を生成することでNF-kappaBを活性化する。本研究において、SHARPINが新規サブユニットであることを同定し、LUBACはHOIL-1L、HOIP、SHARPINの3者複合体であることを明らかにした。またSHARPINを欠損した自然変異マウスcpdmはSHARPINの欠損に加え、他の2つのサブユニットが不安定化することで、慢性皮膚炎をはじめとする多様な症状を呈する事を示した。さらに、直鎖状ポリユビキチン鎖はコンベンショナルなB細胞の分化は正常であるが、抗原に応答できないこと、腹腔に存在するB1細胞が著減することを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Defective immune responses in mice lacking LUBAC-mediated linear ubiquitination in B cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, Y., Sano, S., Nakahara, M., Murata, S., Kometani, K., Aiba, Y., Sakamoto, S., Watanabe, Y., Tanaka, K., Kurosaki, K. and Iwai, K
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 32 ページ: 2463-2476
• [雑誌論文] Activation of nuclear factor-kappa B by linear ubiquitin chain assembly complex contributes to lung metastasis of osteosarcoma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Tomonaga, M., Hashimoto, N., Tokunaga, F., Onishi, M., Myoui, A., Yoshikawa, H. and Iwai, K
  • 雑誌名: Int. J. Oncol. 巻: 40 ページ: 409-417
• [雑誌論文] Non-canonical UBA–UBL interaction mediates formation of linear ubiquitin chain assembly complex (2012)
  • 著者名/発表者名: Yagi, H., Ishimoto, K., Takeshi Hiromoto, T., Fujita, H., Mizushima, T., Uekusa, Y., Yagi-Utsumi, M., Kurimoto, E., Noda, M., Uchiyama, S., Tokunaga, F., Iwai, K. (Correspondence author) and Kato, K
  • 雑誌名: EMBO Rep. 巻: 13 ページ: 462-468
• [雑誌論文] Analysis of Nuclear factor-κB (NF-κB) essential modulator (NEMO) binding to linear and lysine-linked ubiquitin chains and its role in the activation of NF-κB (2012)
  • 著者名/発表者名: Kensche, T., Tokunaga, F., Ikeda, F., Goto, E., Iwai, K. and Dikic, I
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 287(28) ページ: 23626-23634
• [雑誌論文] Linear ubiquitination of NEMO negatively regulates the interferon antiviral response through disruption of the MAVS-TRAF3 complex (2012)
  • 著者名/発表者名: Belgnaoui, S.M., Paz, S., Samuel, S., Goulet, M.L., Sun, Q., Kikkert, M., Iwai, K., Dikic, I., Hiscott, J. and Lin, R
  • 雑誌名: Cell Host Microbe. 巻: 12(2) ページ: 211-222
• [雑誌論文] Specific recognition of linear polyubiquitin by A20 zinc finger 7 is involved in NF-κB regulation (2012)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga, F., Nishimasu, H., Ishitani, R., Goto, E., Noguchi, T., Mio, K., Kamei, K., Ma, A., Iwai, K. and Nureki, O
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 31(19) ページ: 3856-3870
• [雑誌論文] Diverse ubiquitin signaling in NF-κB activation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K.
  • 雑誌名: Trends Cell Biol. 巻: 22 号: 7 ページ: 355-364
  • DOI: 10.1016/j.tcb.2012.04.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of nuclear factor-κB (NF-κB) essential modulator (NEMO) binding to linear and lysine-linked ubiquitin chains and its role in the activation of NF-κB. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kensche, T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 287 号: 28 ページ: 23626-23634
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.347195
  • 査読あり
• [雑誌論文] Linear ubiquitination of NEMO negatively regulates the interferon antiviral response through disruption of the MAVS-TRAF3 complex. (2012)
  • 著者名/発表者名: Belgnaoui, SM.
  • 雑誌名: Cell Host Microbe. 巻: 12 号: 2 ページ: 211-222
  • DOI: 10.1016/j.chom.2012.06.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific recognition of linear polyubiquitin by A20 zinc finger 7 is involved in NF-κB regulation (2012)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga F, Nishimasu H, Ishitani R, Goto E, Noguchi T, Mio K, Kamei K, Ma A, Iwai K, Nureki O
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 31 号: 19 ページ: 3856-3870
  • DOI: 10.1038/emboj.2012.241
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of nuclear factor-kappa B by linear ubiquitin chain assembly complex contributes to lung metastasis of osteosarcoma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Tomonoga, M., et al.
  • 雑誌名: Int.J.Oncol. 巻: 40 ページ: 409-417
  • DOI: 10.3892/ijo.2011.1209
  • 査読あり
• [雑誌論文] Linear ubiquitin assembly complex negatively regulates RIG-I- and TRIM25-mediated type-I interferon induction (2011)
  • 著者名/発表者名: Inn, K.-S., Gack, M. U. Tokunaga, F., Shi, M., Wong, L.-Y., Iwai, K. (corresponding author) and Jung, J. U
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 41 ページ: 354-365
• [雑誌論文] SHARPIN is a component of the NF-B activating linear ubiquitin chain assembly complex (2011)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga, F., Nakagawa, T., Nakahara, M., Saeki, Y., Taniguchi, M., Sataka, S.-I., Tanaka, K., Nakano, H., and Iwai, K
  • 雑誌名: Nature 巻: 471 ページ: 633-636
• [雑誌論文] SHARPIN forms a linear ubiquitin ligase complex regulating NF-κB activity and apoptosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, F., Deribe, Y. L., Skånland, S.S., Stieglitz, B., Grabbe, C., Franz-Wachtel, M., van Wijk, S.J.L., Goswami, P., Nagy, V., Terzic, J., Tokunaga, F., Androulidaki, A., Nakagawa, T., Pasparakis, M., Iwai, K., Sundberg, J.P., Rittinger, K., Schaefer, L., Macek, B. and Dikic, I
  • 雑誌名: Nature 巻: 471 ページ: 637-641
• [雑誌論文] LUBAC regulates NF-κB activation upon genotoxic stress by promoting linear ubiquitination of NEMO (2011)
  • 著者名/発表者名: Niu, J., Shi, Y., Iwai, K. and Wu, Z.-H
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 30 ページ: 3741-3753
• [雑誌論文] Specific Recognition of Linear Ubiquitin Chains by the HOIL-1L NZF domain (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato, Y., Fujita, H., Yoshikawa, A.,Yamashita, M., Yamagata, A., Kaiser, S. E., Iwai, K., and Fukai, S
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. 巻: USA 108 ページ: 20520-20525
• [雑誌論文] LUBAC regulates NF-κB activation upon genotoxic stress by promoting linear ub iquitination of NEMO (2011)
  • 著者名/発表者名: Niu, J., Shi, Y., Iwai, K., Wu, Z.-H.
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 30(18) 号: 18 ページ: 3741-3753
  • DOI: 10.1038/emboj.2011.264
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific recognition of linear ubiquitin chains by the Npl4 zinc finger(NZF) domain of the HOIL-1L subunit of the linear ubiquitin chain assembly complex (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato, Y., Fujita, H., Yoshikawa, A., Yamashita, M., Yamagata, A., Kaiser, S. E., Iwai, K., Fukai, S
  • 雑誌名: Proceedings of National Academy of Science United States of America 巻: 108巻 号: 51 ページ: 20520-20525
  • DOI: 10.1073/pnas.1109088108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Linear ubiquitin assembly complex negatively regulates RIG-I- and TRIM25-mediated type-1 interferon induction (2011)
  • 著者名/発表者名: Inn, K.-S., Gack, M.U., Tokunaga, F., Shi, M., Wong, L.-Y., Iwai, K.,(責任著者), Jung, J.U.
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 41 ページ: 354-365
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sharpin is a component of the NF-κB activating linear ubiquitin chain assembly complex (2011)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga, F., Nakagawa T., Nakahara, M., Saeki, Y., Taniguchi, M., Sataka, S.-I., Tanaka, K., Nakano, H., Iwai, K.
  • 雑誌名: Nature 巻: 471 ページ: 633-636
  • 査読あり
• [学会発表] Linear polyubiquitination : A crucial regulator of NF-B signaling (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K., Fujita, H., Nakahara, M., Sano, S. and Tokunaga. F
  • 学会等名: Keystone Symposium"NF-B signaling and Biology : From Bench to Bedside"and"Ubiquitin Signaling"
  • 発表場所: Whistler, Canada
  • 招待講演
• [学会発表] Linear polyubiquitination : a regulator of NF-B activation (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K
  • 学会等名: 2012 FASEB Summer Research Conferences"Ubiquitin & Cellular Regulation"
  • 発表場所: Saxtons River, Vermont, USA
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanism underlying generation of linear polyubiquitin chains (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K
  • 学会等名: 4th Annual Ubiquitin Drug Discovery & Diagnostics Conference
  • 発表場所: Four Seasons Hotel, Philadelphia, USA
  • 招待講演
• [学会発表] Linear polyubiquitination : A crucial regulator of NF-B signalling (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita, H., Sasaki, Y., Nakahara, M. Iwai, K
  • 学会等名: A crucial regulator of NF-B signalling ZOMESVII conference
  • 発表場所: Munich Germany
  • 招待講演
• [学会発表] Linear polyubiquitination : A crucial regulator of NF-B signaling (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K
  • 学会等名: The 3rd International Symposium "Signaling and Regulation in the Immune and Nervous Systems"
  • 発表場所: Magdeburg, Germany
  • 招待講演
• [学会発表] Linear polyubiquitination: a regulator of NF-κB activation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K.
  • 学会等名: 2012 FASEB Summer Research Conferences “Ubiquitin & Cellular Regulation”
  • 発表場所: Vermont, USA
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanism underlying generation of linear polyubiquitin chains. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K.
  • 学会等名: 4th Annual Ubiquitin Drug Discovery & Diagnostics Conference 2012
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 招待講演
• [学会発表] Linear polyubiquitination: A crucial regulator of NF-κB signalling. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita, H.
  • 学会等名: ZOMESVII conference
  • 発表場所: Munich Germany
  • 招待講演
• [学会発表] Linear polyubiquitination : A crucial regulator of NF-kB signaling. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K.
  • 学会等名: The 3rd International Symposium "Signaling and Regulation in the Immune and Nervous Systems“
  • 発表場所: Magdeburg, Germany
  • 招待講演
• [学会発表] Linear polyubiquitination : A new regulator of NF-κB activation (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K.
  • 学会等名: The EMBO Conference "Ubiquitin and Ubiquitin-like Modifiers From functional modules to system biology"
  • 発表場所: Cavtat(クロアチア)(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-25
• [学会発表] Linear polyubiquitination : A new regulator of NF-B activation (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K
  • 学会等名: The EMBO Conference"Ubiquitin and Ubiquitin-like Modifiers : From functional modules to system biology"
  • 発表場所: Cavtat, Croatia
  • 招待講演
• [学会発表] Linear polyubiquitination : a new regulator of NF-B signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K
  • 学会等名: 2010 FASEB Summer Research Conferences"Ubiquitin and Cellular Regulation"
  • 発表場所: Saxtons River, Vermont, USA
  • 招待講演
• [学会発表] Dissection of intracellular heme transport mechanism using a baker's yeast, Saccharomyces cerevisiae (2010)
  • 著者名/発表者名: Ueta, R. and Iwai, K
  • 学会等名: JSH International Symposium 2010 in Akita, Seven Wonders of Erythropoiesis
  • 発表場所: Akita, Japan
  • 招待講演
• [学会発表] Linear polyubiquitination : a new regulator of NF-B signaling. Banbury Center meetings (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K
  • 学会等名: SIGNALING THROUGH UBIQUITIN
  • 発表場所: The Banbury Center, Cold Spring Harbor Laboratory, New York, USA
  • 招待講演
• [学会発表] Linear polyubiquitination : a new regulator of NF-κB signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K.
  • 学会等名: FASEB Summer Research Conferences "Ubiquitin and Cellular Regulation"
  • 発表場所: Saxtons River, Vermont, USA(招待講演)
• [図書] LUBAC, a novel ubiquitin ligase for linear ubiquitination, is crucial for inflammation and immune responses (2012)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga, F., and Iwai, K
  • 出版者: Microbes Infect.
• [図書] Generation and physiological roles of linear ubiquitin chains (2012)
  • 著者名/発表者名: Walczak, H., Iwai, K., and Dikic, I
  • 出版者: BMC Biol.
• [図書] Diverse ubiquitin signaling in NF-B activation (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K
  • 出版者: Trends Cell Biol.
• [図書] A novel NF-κB regulatory mechanism for inflammatory and immune responses by the LUBAC ubiquitin ligase complex Endocr J (2012)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga, F. and Iwai K
  • 出版者: Linear ubiquitination
• [図書] Methods Mol Biol.担当分Synthesis and analysis of linear ubiquitin chains. 229-238ページ (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwai K.
  • 総ページ数: 661
  • 出版者: Humana Press
• [図書] Linear polyubiquitin chains : a new modifier involved in NF-B activation and chronic inflammation including dermatitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K
  • 出版者: -Extra View- Cell Cycle
• [図書] Conjugation and Deconjugation of Ubiquitin Family Modifiers (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwai K.
  • 総ページ数: 272
  • 出版者: Groettrup, M.eds Landes Biosciences
• [備考]
  • URL: http://www.mcp.med.kyoto-u.ac.jp/
• [備考] 京都大学・大学院医学研究科・細胞機能制御学
  • URL: http://www.mcp.med.kyoto-u.ac.jp/
• [備考]
  • URL: http://www.cellbio.med.osaka-u.ac.jp/
• [備考]
  • URL: http://www.cellbio.med.osaka-u.ac.jp/
• [産業財産権] 特許 (2012)
  • 発明者名: 岩井一宏
  • 権利者名: 大阪大学
  • 産業財産権番号: 2011-525944
  • 出願年月日: 2012-02-20
• [産業財産権] 新規なユビキチンリガーゼおよびその利用 (2010)
  • 発明者名: 岩井一宏
  • 権利者名: 大阪大学
  • 出願年月日: 2010-08-06
  • 外国