ＨＣＶが脂質代謝系をハイジャックして増殖する分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 22249012
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 独立行政法人国立国際医療研究センター (2012-2013); 千葉工業大学 (2010-2011)
• 研究代表者: 下遠野 邦忠 独立行政法人国立国際医療研究センター, その他部局等, その他 (10000259)
• 研究期間 (年度): 2010-05-31 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 46,670千円 (直接経費: 35,900千円、間接経費: 10,770千円); 2013年度: 11,310千円 (直接経費: 8,700千円、間接経費: 2,610千円); 2012年度: 11,310千円 (直接経費: 8,700千円、間接経費: 2,610千円); 2011年度: 11,310千円 (直接経費: 8,700千円、間接経費: 2,610千円); 2010年度: 12,740千円 (直接経費: 9,800千円、間接経費: 2,940千円)
• キーワード: ウイルス / 感染症 / C型肝炎ウイルス / 脂質 / 癌 / リポ蛋白質 / 持続感染 / VLDL受容体 / アポリポ蛋白質E / 低酸素環境 / VLDLR / LDLR / 感染 / 受容体 / 脂肪滴 / 脂肪症 / アポリポ蛋白質 / 複製

研究概要

HCV感染により脂肪滴を蓄積し、その脂肪滴の周辺で粒子産生が引き起こされる事からウイルス産生と脂肪代謝との関連が示唆されている。本研究ではHCV複製の各ステップにおいて宿主の脂肪代謝がどのように関与しているかを解明する事を目的とした。とりわけウイルス粒子と脂肪成分の会合を明らかにし、ウイルス複製における会合の意義を調べた。その結果、HCV粒子はリポ蛋白質と会合することが感染に重要である事がわかった。リポ蛋白質を加水分解する酵素(lipoprotein lipase)でウイルス粒子を処理すると感染性が速やかに失われた。HCV感染にこれまで報告のないリポ蛋白質受容体が働く事を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] The J6JFH1 Strain of Hepatitis C Virus Infects Human B-Cells with Low Replication Efficacy (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakai M, Seya T, Matsumoto M, Shimotohno K, Sakamoto N, Aly HH
  • 雑誌名: Viral Immunol
• [雑誌論文] Critical role of interferon-α constitutively produced in human hepatocytes in response to RNA virus infection (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa Y, Kato H, Fujita T, Shimotohno K, Hijikata M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9(2)
• [雑誌論文] Thromboxane A2 Synthase Inhibitors Prevent Production of Infectious Hepatitis C Virus in Mice With Humanized Livers (2013)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Aly HH, Hiraga N, Imamura M, Wakita T, Shimotohno K, Chayama K, Hijikata M
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 145 ページ: 658-667
• [雑誌論文] Hepatitis C Virus Infection Induces Inflammatory Cytokines and Chemokines Mediated by the Cross Talk between Hepatocytes and Stellate Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishitsuji H, Funami K, Shimizu Y, Ujino S, Sugiyama K, Seya T, Takaku H, Shimotohno K
  • 雑誌名: J. Viol 巻: 87 ページ: 8169-8178
• [雑誌論文] PML tumor suppressor protein is required for HCV production (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuroki M, Ariumi Y, Hijikata M, Ikeda M, Dansako H, Wakita T, Shimotohno K, Kato N.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 430(2) ページ: 592-597
• [雑誌論文] Thromboxane A2 Synthase Inhibitors Prevent Production of Infectious Hepatitis C Virus in Mice with Humanized Livers. (2013)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Aly HH, Hiraga N, Imamura M, Wakita T, Shimotohno K, Chavama K, Hijikata M.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 145 号: 3 ページ: 658-667
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2013.05.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis C Virus Infection Induces Inflammatory Cytokines and Chemokines Mediated by the Cross Talk between Hepatocytes and Stellate Cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishitsuji H, Funami K, Shimizu Y, Ujino S, Sugiyama K, Seya T, Takaku H, Shimotohno K.
  • 雑誌名: J. Viol 巻: 87 号: 14 ページ: 8169-8178
  • DOI: 10.1128/jvi.00974-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different mechanisms of hepatitis C virus RNA polymerase activation by cyclophilin A and B in vitro (2012)
  • 著者名/発表者名: Weng L, Tian X, Gao Y, Watashi K, Shimotohno K, Wakita T, Kohara M, Toyoda T
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: 1820(12) ページ: 1886-1892
• [雑誌論文] Self-enhancement of hepatitis C virus replication by promotion of specific sphingolipid biosynthesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirata Y, Ikeda K, Sudoh M, Tokunaga Y, Suzuki A, Weng L, Ohta M, Tobita Y, Okano Ozeki K, Kawasaki K, Tsukuda T, Katsume A, Aoki Y, Umehara T, Sekiguchi S, Toyoda T, Shimotohno K, Soga T, Nishijima M, Taguchi R, Kohara M
  • 雑誌名: PLoS Pathog 巻: 8(8)
• [雑誌論文] In vitro models for analysis of the hepatitis C virus life cycle (2012)
  • 著者名/発表者名: Aly HH, Shimotohno K, Hijikata M, Seya T
  • 雑誌名: Microbiol Immunol 巻: 56(1) ページ: 1-9
• [雑誌論文] The interaction between human initiation factor eIF3 subunit c and heat-shock protein 90 : a necessary factor for translation mediated by the hepatitis C virus internal ribosome entry site (2012)
  • 著者名/発表者名: Ujino S, Nishitsuji H, Sugiyama R, Suzuki H, Hishiki T, Sugiyama K, Shimotohno K, Takaku H
  • 雑誌名: Virus Res 巻: 163(1) ページ: 390-395
• [雑誌論文] Detergent-induced activation of the hepatitis C virus genotype 1b RNA polymerase (2012)
  • 著者名/発表者名: Weng L, Kohara M, Wakita T, Shimotohno K, Toyoda T
  • 雑誌名: Gene 巻: 496 号: 2 ページ: 79-87
  • DOI: 10.1016/j.gene.2012.01.044
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipoprotein components associated with hepatitis C virus is essential for virus infectivity (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Hishiki T, Ujino S, Sugiyama K, Funmi K, Shimotohno K
  • 雑誌名: Current Opinion in Virology 巻: 1 ページ: 19-26
• [雑誌論文] Development of mouse hepatocyte lines permissive for hepatitis C virus (HCV) (2011)
  • 著者名/発表者名: Aly HH, Oshiumi H, Shime H, Matsumoto M, Wakita T, Shimotohno K, Seya T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(6)
• [雑誌論文] Dysregulation of IFN system can lead to poor response to pegylated interferon and ribavirin therapy in chronic hepatitis C (2011)
  • 著者名/発表者名: Onomoto K, Morimoto S, Kawaguchi T, Toyoda H, Tanaka M, Kuroda M, Uno K, Kumada T, Matsuda F, Shimotohno K, Fujita T, Murakami Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(5)
• [雑誌論文] Lipoprotein lipase and hepatic triglyceride lipase reduce the infectivity of hepatitis C virus (HCV) through their catalytic activities on HCV-associated lipoproteins (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Hishiki T, Sugiyama K, Ogawa K, Funami K, Kato A, Ohsaki Y, Fujimoto T, Takaku H, Shimotohno K
  • 雑誌名: Virology 巻: 407(1) ページ: 152-915
• [雑誌論文] Cyclosporin A associated helicase-like protein facilitates the association of hepatitis C virus RNA polymerase with its cellular cyclophilin B (2011)
  • 著者名/発表者名: Morohashi K, Sahara H, Watashi K, Iwabata K, Sunoki T, Kuramochi K, Takakusagi K, Miyashita H, Sato N, Tanabe A, Shimotohno K, Kobayashi S, Sakaguchi K, Sugawara F
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(4)
• [雑誌論文] The Progression of Liver Fibrosis Is Related with Overexpression of the miR-199 and 200 Families (2011)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Toyoda H, Tanaka M, Kuroda M, Harada Y, Matsuda F, Tajima A, Kosaka N, Ochiya T, Shimotohno K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(1)
• [雑誌論文] Infectivity of hepatitis C virus is influenced by association with apolipoprotein E isoforms (2011)
  • 著者名/発表者名: Hishiki T, Shimizu Y, Tobita R, Sugiyama K, Ogawa K, Funami K, Ohsaki Y, Fujimoto T, Takaku H, Wakita T, Baumert TF, Miyanari Y, Shimotohno K
  • 雑誌名: J Virol 巻: 84(22) ページ: 12048-12057
• [雑誌論文] In vitro models for the analysis of HCV life cycle (2011)
  • 著者名/発表者名: Aly HH, Shimotohno K, Hijikata M, Seya T
  • 雑誌名: Microbiol Immunol 巻: 56 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1111/j.1348-0421.2011.00403.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipoprotein components associated with hepatitis C virus is essential for virus infectivity (2011)
  • 著者名/発表者名: Ujino S, Nishitsuji H, Sugiyama R, Suzuki H, Hishiki T, Sugiyama K, Shimotohno K, Takaku H
  • 雑誌名: Virus Res 巻: 163 号: 1 ページ: 390-395
  • DOI: 10.1016/j.virusres.2011.10.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different mechanisms of hepatitis C virus RNA polymerase activation by cyclophilin A and B in vitro (2011)
  • 著者名/発表者名: Weng L, Tian X, shimotohno K, et al.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: 1820 号: 12 ページ: 1886-1892
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2012.08.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclosporin A associated helicase-like protein facilitates the association of hepatitis C virus RNA polymerase with its cellular cyclophilin B (2011)
  • 著者名/発表者名: Morohashi K, Sahara H, Watashi K, Iwabata K, Sunoki T, Kuramochi K, Takakusagi K, Miyashita H, Sato N, Tanabe A, Shimotohno K, Kobayashi S, Sakaguchi K, Sugawara F
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic microRNA expression is associated with the response to interferon treatment of chronic hepatitis C (2010)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Tanaka M, Toyoda H, Hayashi K, Kuroda M, Tajima A, Shimotohno K
  • 雑誌名: BMC Med Genomics 巻: 3(1) ページ: 48-48
• [雑誌論文] Sphingomyelin activates hepatitis C virus RNA polymerase in a genotype-specific manner (2010)
  • 著者名/発表者名: Weng L, Hirata Y, Arai M, Kohara M, Wakita T, Watashi K, Shimotohno K, He Y, Zhong J, Toyoda T
  • 雑誌名: J Virol 巻: 84(22) ページ: 11761-11770
• [雑誌論文] Combination therapy for hepatitis C virus with heat-shock protein 90 inhibitor 17-AAG and proteasome inhibitor MG132 (2010)
  • 著者名/発表者名: Ujino S, Yamaguchi S, Shimotohno K, Takaku H
  • 雑誌名: Antivir Chem Chemother 巻: 20(4) ページ: 161-167
• [雑誌論文] Lipoprotein lipase and hepatic triglyceride lipase reduce the infectivity of hepatitis C virus(HCV)through their catalytic activities on HCV-associated lipoproteins. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimotohno K(Shimizu Y)
  • 雑誌名: Virology 巻: 152 ページ: 152-915
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingomyelin activates hepatitis C virus RNA polymerase in a genotype-specific manner (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimotohno K(Weng L)
  • 雑誌名: J.Virology 巻: 84 ページ: 11761-11770
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic microRNA expression is associated with the response to interfer on treatment of chronic hepatitis C (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimotohno K(Murakami Y)
  • 雑誌名: BMC Med Genomics 巻: 3 ページ: 48-48
  • 査読あり
• [学会発表] HCV感染培養肝細胞は肝星状細胞と共培養する事によりMIP-1 beta産生を誘導する (2013)
  • 著者名/発表者名: 西辻 裕紀、清水 裕子、宇治野 真之、舟見 健児、川上 志保、瀬谷 司、下遠野 邦忠
  • 学会等名: 平成24年度 文部科学省新学術領域研究がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-01-30
• [学会発表] Augmented productions of inflammatory cytokines by novel mechanisms in HCV-infected liver (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuko Shimizu, Hironori Nishitsuji, Hiroyuki Murasawa, Kenji Funami, Tsukasa Seya, Saneyuki Ujino, Ritsuko Shina, Hiromi Yamamoto, Atsuko Tsukimoto, Kunitada Shimotohno
  • 学会等名: The 3rd international symposium on carcinogenic spiral and international symposium on tumor biology
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2013-01-24
• [学会発表] C型肝炎ウイルスによるAPOBEC1 mRNA安定化とIL-8産生 (2012)
  • 著者名/発表者名: 清水 裕子、宇治野 真之、 西辻 裕紀、椎名 律子、山本 祐美、高久 洋、下遠野 邦忠
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-12
• [学会発表] C型肝炎ウイルスによるAPOBEC1 mRNAの安定化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 清水 裕子、宇治野 真之、 西辻 裕紀、高久 洋、下遠野 邦忠
  • 学会等名: 第60回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-11-14
• [学会発表] HCV感染肝細胞は肝星状細胞と共培養する事によりMIP-1 beta産生をあげる (2012)
  • 著者名/発表者名: 西辻 裕紀、舟見 健児、清水 裕子、宇治野 真之、山本 祐美、鈴木 律子、川上 志保、瀬谷 司、高久 洋、下遠野 邦忠
  • 学会等名: 第60回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-11-13
• [学会発表] Hepatitis C virus sustains the level of APOBEC1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuko SHIMIZU, Saneyuki UJINO, Hironori NISHITSUJI, Hiroshi TAKAKU and Kunitada SHIMOTOHNO
  • 学会等名: 19th international symposium on hepatitis C virus and related virus
  • 発表場所: ベネチア(イタリア)
  • 年月日: 2012-10-08
• [学会発表] Hepatitis C virus sustains the level of AP0BEC1 19th international symposium on hepatitis C virus and related virus (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Nishitsuj i H, Shimotohno K, et al.
  • 学会等名: International symposium on hepatitis C virus and related virus
  • 発表場所: Italia
  • 年月日: 2012-10-08
• [学会発表] Hepatitis C virus hijacks lipid metabolism for its proliferation ; likely underlying mechanisms for the development of hepatocellular carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Ujino S, Funami K, Kunitada Shimotohno K
  • 学会等名: International Congress of Virologist
  • 発表場所: Sapporo(北海道)
  • 年月日: 2011-09-15
• [図書] 腫瘍ウイルス(肝炎ウイルス) がん生物学イラストレイテッド (2011)
  • 著者名/発表者名: 宇治野真之, 杉山和夫, 下遠野邦忠
  • 出版者: 羊土社 東京
• [図書] 肝胆膵(アークメディア) (2011)
  • 著者名/発表者名: 日紫喜隆行、清水裕子、宇治野真之、下遠野邦忠
  • 出版者: HCV形成の場としての脂肪滴の役割と粒子放出
• [図書] C型肝炎ウイルス研究の新知見 医学のあゆみ (2010)
  • 著者名/発表者名: 下遠野 邦忠
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社 東京
• [備考]
  • URL: http://www.viral-oncology.jp/
• [産業財産権] 抗HCV 薬 (2012)
  • 発明者名: 田中晴雄、下遠野邦忠, ほか
  • 権利者名: 学校法人明星学苑
  • 産業財産権番号: 2012-268884
  • 出願年月日: 2012-12-08