ｉＰＳ細胞を用いた難治性呼吸器疾患の病態解明と新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 22249031
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 三嶋 理晃 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60190625)
• 研究分担者: 小川 恵美子 滋賀医科大学, 学内共同利用施設等, 講師 (00378671) ; 瀬山 邦明 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10226681) ; 半田 知宏 京都大学, 医学研究科, 助教 (10432395) ; 平井 豊博 京都大学, 医学研究科, 准教授 (20359805) ; 伊藤 功朗 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (40447975) ; 室 繁郎 京都大学, 医学研究科, 講師 (60344454) ; 松本 久子 京都大学, 医学研究科, 助教 (60359809) ; 平家 俊男 京都大学, 医学研究科, 教授 (90190173) ; 陳 和夫 京都大学, 医学研究科, 特定教授 (90197640) ; 星野 勇馬 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00378746) ; 新実 彰男 京都大学, 医学研究科, 准教授 (30252513)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 46,670千円 (直接経費: 35,900千円、間接経費: 10,770千円); 2014年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円); 2013年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円); 2012年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円); 2011年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円); 2010年度: 10,270千円 (直接経費: 7,900千円、間接経費: 2,370千円)
• キーワード: iPS細胞 / ES細胞 / II型肺胞上皮細胞 / surfactant protein C / carboxypeptidase M / ３次元培養 / Hermansky-Pudlak 症候群 / 嚢胞性線維症 / 疾患特異iPS / 肺胞上皮細胞 / 特発性間質性肺炎 / 若年性肺気腫 / リンパ脈管筋腫症 / 疾患特異的iPS / I型肺胞上皮細胞 / 分化誘導 / Birt-Hogg-Dube症候群

研究成果の概要

ヒトiPS/ES細胞を分化させ肺胞前駆細胞を誘導しその過程でCarboxypeptidase M (CPM)が有用な表面蛋白質であることを見出した。また肺胞を作るのに不可欠なII型肺胞上皮細胞の分化誘導のため、この細胞に特異性の高いSurfactant Protein C(SPC)のレポーターiPS細胞を作成した。さらにCPMを使って単離した肺胞前駆細胞を3次元培養することでSPC陽性かつ電顕でlamellar body様構造がみられる肺胞上皮細胞を分化誘導しレポーター細胞用いてこれらの細胞を単離できた。また複数種の疾患患者細胞から疾患特異的iPS細胞を作成した。

研究成果

• [雑誌論文] A toll-like receptor 3 single nucleotide polymorphism in Japanese patients with sarcoidosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ikezoe K, Handa T, Tanizawa K, Kubo T, Ito I, Sokai A, Nakatsuka Y, Nagai S, Izumi T, Mishima M
  • 雑誌名: Tissue Antigens 巻: 85 号: 3 ページ: 204-208
  • DOI: 10.1111/tan.12535
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Emphysema and airway disease affect within-breath changes in respiratory resistance in COPD patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa K, Sato S, Tanimura K, Fuseya Y, Uemasu K, Sato A, Hirai T, Mishima M, Muro S
  • 雑誌名: Respirology 巻: - 号: 5 ページ: 775-81
  • DOI: 10.1111/resp.12535
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neutrophil gelatinase-associated lipocalin in idiopathic pulmonary fibrosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikezoe K, Handa T, Mori K, Watanabe K, Tanizawa K, Aihara K, Tsuruyama T, Miyagawa-Hayashino A, Sokai A, Kubo T, Muro S, Nagai S, Hirai T, Chin K, Mishima M
  • 雑誌名: Eur Respir J 巻: 43 号: 6 ページ: 1807-1809
  • DOI: 10.1183/09031936.00192613
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integrating longitudinal information on pulmonary function and inflammation using asthma phenotypes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagasaki T, Matsumoto H, Kanemitsu Y, Izuhara K, Tohda Y, Kita H, Horiguchi T, Kuwabara K, Tomii K, Otsuka K, Fujimura M, Ohkura N, Tomita K, Yokoyama A, Ohnishi H, Nakano Y, Oguma T, Hozawa S, Ito I, Oguma T, Inoue H, Tajiri T, Iwata T, Izuhara Y, Ono J, Ohta S, Yokoyama T, Niimi A, Mishima M
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 133 号: 5 ページ: 1474-1477
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2013.12.1084
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] p38 mitogen-activated protein kinase determines the susceptibility to cigarette smoke-induced emphysema in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Marumo S, Hoshino Y, Kiyokawa H, Tanabe N, Sato A, Ogawa E, Muro S, Hirai T, Mishima M
  • 雑誌名: BMC Pulm Med 巻: 14 号: 1
  • DOI: 10.1186/1471-2466-14-79
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteopontin and periostin are associated with a 20-year decline of pulmonary function in patients with asthma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanemitsu Y, Ito I, Niimi A, Izuhara K, Ohta S, Ono J, Iwata T, Matsumoto H, Mishima M
  • 雑誌名: Am J Respir Crit Care Med 巻: 190 号: 4 ページ: 472-474
  • DOI: 10.1164/rccm.201403-0562le
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation of alveolar epithelial spheroids via isolated progenitor cells from human pluripotent stem cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Gotoh S, Ito I, Nagasaki T, Yamamoto Y, Konishi S, Korogi Y, Matsumoto H, Muro S, Hirai T, Funato M, Mae S, Toyoda T, Sato-Otsubo A, Ogawa S, Osafune K, Mishima M
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 3 号: 3 ページ: 394-403
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2014.07.005
  • NAID: 120005477388
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neutrophil gelatinase-associated lipocalin in idiopathic pulmonary fibrosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikezoe K, Mishima M, et al.
  • 雑誌名: Eur Respir J 巻: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thioredoxin-1 protects against neutrophilic inflammation and emphysema progression in a mouse model of chronic obstructive pulmonary disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanabe N, Mishima M,et al
  • 雑誌名: Plos One 巻: なし 号: 11 ページ: e79016-e79016
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0079016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased periostin associates with greater airflow limitation in patients receiving inhaled corticosteroids (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanemitsu Y, Mishima M,et al.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 132 号: 2 ページ: 305-312
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2013.04.050
  • NAID: 120005342661
  • 査読あり
• [雑誌論文] Computed tomography assessment of pharmacological lung volume reduction induced by bronchodilators in COPD (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanabe N, Muro S, Oguma T, Sato S, Kiyokawa H, Takahashi T, Kudo M, Kinose D, Kubo T, Hoshino Y, Ogawa E, Hirai T, Mishima M. COPD
  • 雑誌名: COPD 巻: 9 号: 4 ページ: 1-8
  • DOI: 10.3109/15412555.2012.674986
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between vascular-poor area of primary tumors and epidermal growth factor receptor gene status in advanced lung adenocarcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Togashi Y, Kubo T, et al.
  • 雑誌名: Med Oncol 巻: なし 号: 5 ページ: 3169-3175
  • DOI: 10.1007/s12032-012-0235-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increase in circulating endothelial progenitor cells predicts response in patients with advanced non-small-cell lung cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: im YH, Ichiyama S, Mishima M, et al
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 1 号: 6 ページ: 24-30
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02249.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] To authors reply. invasive mechanical ventilation in patients with idiopathic pulmonary fibrosis or idiopathic non-specific interstitial pneumonia (2011)
  • 著者名/発表者名: Tomii K, Tachikawa R, Chin K, Murase K, Handa T, Mishima M, Ishihara K
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 50(2) ページ: 175-175
  • NAID: 130000413224
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of the transforming growth factor β1 promoter polymorphism, C-509T, with smoking status and survival in advanced non-small cell lung cancer. Oncol Rep (2011)
  • 著者名/発表者名: Togashi Y, Masago K, Fujita S, Kim YH, Sakamori Y, Hatachi Y,Fukuhara A, Nagai H, Mio T, Mishima M
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 25(2) ページ: 377-382
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic polymorphisms in the endothelial nitric oxide synthase gene correlate with overall survival in advanced non-small-cell lung cancer patients treated with platinum-based doublet chemotherapy (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujita S, Masago K, Hatachi Y, Fukuhara A, Hata A, Kaji R, Kim YH, Mio T, Mishima M, Katakami N
  • 雑誌名: BMC Med Genet 巻: 11 ページ: 167-167
  • 査読あり
• [学会発表] 遺伝性呼吸器疾患の疾患特異的iPS細胞樹立 (2015)
  • 著者名/発表者名: 後藤慎平、伊藤功朗、三嶋理晃 他
  • 学会等名: 第５５回日本呼吸器学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-04-17 – 2015-04-19
• [学会発表] 会長講演：COPD（慢性閉塞性肺疾患）の研究をふり返って～デジタル画像解析からiPS細胞研究まで～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 三嶋理晃
  • 学会等名: 第112回日本内科学会講演会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-04-10 – 2015-04-12
  • 招待講演
• [学会発表] Clinical application of iPS cell in the respiratory field including COPD and asthma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Michiaki Mishima
  • 学会等名: Asian Pacific Society of Respirology
  • 発表場所: Bali, Indonesia
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-16
  • 招待講演
• [学会発表] Generation of alveolar epithelial cells from human pluripotent stem cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimpei Gotoh, Isao Ito, Tadao Nagasaki, Yuki Yamamoto, Satoshi Konishi, Yohei Korogi, Hisako Matsumoto, Shigeo Muro, Toyohiro Hirai, Michinori Funato, Shin-Ichi Mae, Taro Toyoda, Aiko Sato-Otsubo, Seishi Ogawa, Kenji Osafune, Michiaki Mishima
  • 学会等名: ISSCR
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2014-06-18 – 2014-06-21
• [学会発表] Clinical problems in COPD (2012)
  • 著者名/発表者名: 三嶋 理晃
  • 学会等名: 第52回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター
• [学会発表] 病型分類の臨床的意義 (2011)
  • 著者名/発表者名: 三嶋理晃
  • 学会等名: 第51回呼吸器学会総会シンポジウム
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 2011-04-22
• [学会発表] Mechanisms of Enhanced Ca2+ Oscillation Frequency by Interleukin-13 in Airway Smooth Muscle Cells (2010)
  • 著者名/発表者名: H.Matsumoto, Y.Hirata, K.Otsuka, A.Niimi, I.Ito, T.Iwata, E.Ogawa, S.Muro, H.Sakai, K.Chin, Y.Oku, M.Mishima
  • 学会等名: ATS2010
  • 発表場所: Colorado
• [学会発表] ヒトiPS細胞から肺胞上皮細胞への分化誘導
  • 著者名/発表者名: 後藤 慎平
  • 学会等名: 第５３回日本呼吸器学会総会
  • 発表場所: 東京
• [産業財産権] 肺胞上皮前駆細胞の誘導方法 (2014)
  • 発明者名: 長船健二/後藤慎平/伊藤功朗/三嶋理晃
  • 権利者名: 国立大学法人京都大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-04-14
  • 外国
• [産業財産権] 肺胞上皮前駆細胞の誘導 (2013)
  • 発明者名: 長船健二、後藤慎平、伊藤功朗、三嶋理晃
  • 権利者名: 国立大学法人 京都大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-04-12