筋萎縮性側索硬化症の運動ニューロン死:リボゾーム RNA 遺伝子転写と TDP-43

• 研究課題/領域番号: 22300117
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 小柳 清光 信州大学, 医学部, 教授 (00134958)
• 研究分担者: 水谷 俊雄 公益財団法人東京都医学総合研究所, 東京都神経科学総合研究所, 研究員 (40124416) ; 山崎 峰雄 日本医科大学, 医学部, 准教授 (10277577)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円); 2012年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2011年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2010年度: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円)
• キーワード: 神経変性疾患 / ALS / RNA / ストレス顆粒 / TDP-43 / リボゾームRNA遺伝子転写活性 / Bunina小体 / FUS

研究概要

ALS の運動ニューロン死に蛋白合成系の異常が深く関連している事を明らかにした。すなわち、 「転写」から「糖鎖の修飾」に至る「蛋白合成系」を、一連の「流れ」として概観した場合、その「上流域」と考えられる、リボゾーム(r)RNA 遺伝子の転写活性の減少と、その減少とヌクレオリンの減少とが相関していること、またこれらと TDP-43 のリン酸化が関連していること、を本研究で明らかにした。 「下流域」では、 「蛋白の折りたたみ」に関与する分子シャペロンの凝集を初めて見出した。またその分子シャペロンの凝集に際してシスタチン C(Bunina小体の構成成分)がシードになっている可能性を見出し、分子シャペロンとシスタチン C が相互のシードである可能性も確認した。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical features and a mutation with late onset of limb girdle muscular dystrophy 2B. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Kokubo Y.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry. 巻: 71(7) 号: 4 ページ: 433-440
  • DOI: 10.1136/jnnp-2011-301339
  • 査読あり
• [雑誌論文] Supranuclear ophthalmoparesis and vacuolar degeneration of the cerebral white matter in amyotrophic lateral sclerosis : A clinicopathological study (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeda T, Uchihara T, Mochizuki Y, Ishihara A, Nakamura A, Sasaki S, Uchiyama S, Iwata M, Mizutani T
  • 雑誌名: Amyotrophic Lateral Sclerosis 巻: 13 号: 1 ページ: 74-83
  • DOI: 10.3109/17482968.2011.603731
  • 査読あり
• [雑誌論文] 中枢神経の所見の取り方 1. 一般的な見方、切り出し (2012)
  • 著者名/発表者名: 橋本智代,小柳清光
  • 雑誌名: 病理と臨床 巻: 30 ページ: 149-157
• [雑誌論文] Hereditary diffuse leukoencephalopathy with axonal spheroids caused by R782H mutation in CSF1R: Case report (2012)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita M, Yoshida K, Oyanagi K, Hashimoto T, Ikeda S
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 318 号: 1-2 ページ: 115-118
  • DOI: 10.1016/j.jns.2012.03.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinctive clinicopathological features of 2 large families with amyotrophic lateral sclerosis having L106V mutation in SOD1 gene. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hineno A, Nakamura A, Shimojima Y, Yoshida K, Oyanagi K, Ikeda S
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 319 号: 1-2 ページ: 63-74
  • DOI: 10.1016/j.jns.2012.05.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Familial ALS with FUS P525L mutation: two Japanese sisters with multiple system involvement. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki Y, Isozaki E, Takao M, Hashimoto T, Shibuya M, Arai M, Hosokawa M, Kawata A, Oyanagi K, Mihara B, Mizutani T
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 323 号: 1-2 ページ: 85-92
  • DOI: 10.1016/j.jns.2012.08.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] B.中枢神経の所見の取り方1.一般的な見方、切り出し (2012)
  • 著者名/発表者名: 橋本智代、小柳清光
  • 雑誌名: 病理と臨床 巻: 30(増刊) ページ: 149-157
• [雑誌論文] A Case of Dural Arteriovenous Fistulas at the Craniocervical Junction Presenting with Occipital/Neck Pain Associated with Sleep (2012)
  • 著者名/発表者名: Suda, S., Katsura, K., Okubo, S., Abe, A., Kanamaru, T., Ueda, M., Mishina, M., Yamazaki, M., Katayama, Y.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 51 号: 8 ページ: 925-928
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.51.6607
  • NAID: 130002061860
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり
• [雑誌論文] TDP-43 と筋萎縮性側索硬化症(ALS)・前頭側頭葉変性症(FTLD)の神経細胞死 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小柳清光、橋本智代
  • 雑誌名: 信州医学雑誌 巻: 59 ページ: 63-72
• [雑誌論文] Radiologic and neuropathologic findings in patients in a pedigree with dentatoruburalpallidoluysian atrophy (2011)
  • 著者名/発表者名: Sunami Y, Koide R, Ara, N, Yamada M, Mizutani T, Oyanagi K
  • 雑誌名: American Journal of Neuroradiology 巻: 32 号: 1 ページ: 109-114
  • DOI: 10.3174/ajnr.a2252
  • 査読あり
• [雑誌論文] Temporary focal cerebral ischemia results in swollen astrocytic end-feet that compress microvessels and lead to focal cortical infarction (2011)
  • 著者名/発表者名: Ito U, Hakamata Y, Kawakami E, Oyanagi K
  • 雑誌名: Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 巻: 31 号: 1 ページ: 328-338
  • DOI: 10.1038/jcbfm.2010.97
  • 査読あり
• [雑誌論文] Survival motor neuron (SMN) protein in the spinal anterior horn cells of patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Piao Y, Hashimoto T, Takahama S, Kakita A, Komori T, Morita T, Takahashi H, Mizutani, T, Oyanagi K
  • 雑誌名: Brain Research 巻: 1372 ページ: 152-159
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2010.11.070
  • NAID: 120007110507
  • 査読あり
• [雑誌論文] 神経病理入門. I. 基本的な脳標本の作製法 (2011)
  • 著者名/発表者名: 橋本智代、 小柳清光
  • 雑誌名: Medical Technology 巻: 39 ページ: 939-946
• [雑誌論文] 先行感染後に発症した抗 AQP4 抗体陽性の視神経脊髄炎84 歳男性剖検例. (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐藤俊一、星 研一、渡辺正秀、日根野晃代、小柳清光、矢彦沢裕之
  • 雑誌名: 臨床神経 巻: 51 ページ: 583-589
  • NAID: 10031164042
  • 査読あり
• [雑誌論文] Survival motor neuron (SMN)protein in the spinal anterior horn cells of patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Piao, Y., Hashimoto, T., Takahama, S., Kakita, A., Komori, T., Morita,T., Takahashi, H., Mizutani, T., Oyanagi, K.
  • 雑誌名: Brain Research 巻: 1327 ページ: 152-159
  • NAID: 120007110507
  • 査読あり
• [雑誌論文] 異常TDP-43蓄積と神経細胞死:筋萎縮性側索硬化症(ALS)と前頭側頭葉変性症(FTLD)における観察と考察 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小柳清光、橋本智代
  • 雑誌名: 信州医誌 巻: 65 ページ: 63-73
  • NAID: 130004551806
• [雑誌論文] 神経病理入門1.基本的な脳標本の作製法 (2011)
  • 著者名/発表者名: 橋本智代、小柳清光
  • 雑誌名: Medical Technology 巻: 39 ページ: 939-946
• [雑誌論文] Nasu-Hakola disease with a splicing mutation of TREM2 in a Japanese family (2011)
  • 著者名/発表者名: Numasawa, Y., Yamaura, C., Ishihara, S., Shintani, S., Yamazaki, M., Tabunoki, H., Satoh, JI.
  • 雑誌名: European Journal of Neurology 巻: 18 号: 9 ページ: 1179-1183
  • DOI: 10.1111/j.1468-1331.2010.03311.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] 高齢者タウオパチーの診断のポイント (2011)
  • 著者名/発表者名: 齋藤祐子, 徳丸阿耶, 金丸和富, 石井賢二, 足立正, 崎山快夫, 山崎峰雄, 村山繁雄
  • 雑誌名: 老年精神医学雑誌 巻: 22(増刊1) ページ: 36-44
• [雑誌論文] Survival motor neuron(SMN)protein in the spinal anterior horn cells of patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Piao Y, Hashimoto T, Oyanagi K, et al.
  • 雑誌名: Brain Research 巻: 1327 ページ: 152-159
  • NAID: 120007110507
  • 査読あり
• [雑誌論文] Electrophysiological assessment of corticorespiratory pathway function in amyotrophic lateral sclerosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Komori T, Kugio Y, Fujimaki Y, Oyanagi K, Hayashi H
  • 雑誌名: Amyotrophic Lateral Sclerosis 巻: 11 ページ: 57-62
  • DOI: 10.1080/17482960903207385
  • 査読あり
• [雑誌論文] アム島の筋萎縮性側索硬化症(ALS) -TDP-43 と神経原線維変化から見るパーキンソン認知症、古典型 ALS,」前頭側頭葉変性症との異同-. (2010)
  • 著者名/発表者名: 小柳清光、橋本智代、山崎峰雄
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 65 ページ: 1632-1641
• [雑誌論文] グアム島の筋萎縮性側索硬化症(ALS)-TDP-43と神経原線維変化から見るパーキンソン認知症、古典型ALS、前頭側頭葉変性症との異同- (2010)
  • 著者名/発表者名: 小柳清光、橋本智代、山崎峰雄
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 65 ページ: 1632-1641
• [雑誌論文] Abnormal cardiac[(123)I]-meta-iodobenzylguanidine uptake in multiple system atrophy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagayama H, Ueda M, Yamazaki_M, et al.(6名中3番目)
  • 雑誌名: Mov Disord. 巻: 25 ページ: 1744-1747
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation between insulin resistance and white matter lesions among non-diabetic patients with ischemic stroke. (2010)
  • 著者名/発表者名: Katsumata T, Otori T, Nishiyama Y, Yamazaki M, et al.(12名中9番目)
  • 雑誌名: Neurol Res. 巻: 32 ページ: 743-747
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic Encephalopathy With Reversible Focal Neurologic Signs Resembling Acute Stroke: Case Report (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Nishiyama Y, Katsura KI, Yamazaki M, et al.(5名中4番目)
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis. 巻: 20(Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [学会発表] Usability of biosignal communication devices for patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) using tracheostomy ventilation (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Y, Matsuda C, Oyanagi K, et al.
  • 学会等名: The 24th Annual International Symposium on ALS/MND.
  • 発表場所: 米国 Chicago
  • 年月日: 2012-12-05
• [学会発表] 構音障害、運動失調、認知症状を呈し、クラーク柱神経細胞脱落とレビ-小体とを呈したポリグルタミン封入体陽性 85 歳例 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小柳清光、吉田邦広、他
  • 学会等名: 第53回日本神経病理学会
  • 発表場所: 新潟市
  • 年月日: 2012-06-30
• [学会発表] 上位運動ニューロンの組織変性が下位のそれに比し高度であった ALS 剖検例の検討. (2012)
  • 著者名/発表者名: 他田真理、小柳清光、高橋均、他
  • 学会等名: 第53回日本神経病理学会
  • 発表場所: 新潟市
  • 年月日: 2012-06-30
• [学会発表] SOD1 遺伝子 L106V 変異家族性筋萎縮性側索硬化症におけるユビキチン関連蛋白の免疫組織学的検討. (2012)
  • 著者名/発表者名: 日根野晃代、小柳清光、他
  • 学会等名: 第53回日本神経病理学会
  • 発表場所: 新潟市
  • 年月日: 2012-06-29
• [学会発表] 口咽頭部・頸部・上肢近位部に限局する筋萎縮性側索硬化症(ALS)の 1 剖検例 (2012)
  • 著者名/発表者名: 三上裕嗣、尾野精一、 小柳清光、他
  • 学会等名: 第53回日本神経病理学会
  • 発表場所: 新潟市
  • 年月日: 2012-06-29
• [学会発表] 孤発性筋萎縮性側索硬化症(ALS)の初期病変-全経過 6 ヶ月の 1 剖検例. (2012)
  • 著者名/発表者名: 安井香奈子、尾野精一、小柳清光、他:
  • 学会等名: 第53回日本神経病理学会
  • 発表場所: 新潟市
  • 年月日: 2012-06-29
• [学会発表] 頻発する SOD1 遺伝子 L106V変異家系における責任病巣. (2012)
  • 著者名/発表者名: 日根野晃代、小柳清光、他: ALS の神経因性膀胱
  • 学会等名: 第53回日本神経学会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2012-05-23
• [学会発表] Distinct clinicopathological features in two large families with familial amyotrophic lateral sclerosis having L106V mutation in the copper/zinc superoxide dismutase (SOD1) gene. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hineno A, Nakamura A, Shimojima Y, Yoshida K, Oyanagai K, Ikeda S
  • 学会等名: 第2回アジア神経病理学会
  • 発表場所: 北京. 中国
  • 年月日: 2011-11-05
• [学会発表] Distinct clinicopathological features in two large families with familial amyotrophic lateral sclerosis having L106V mutation in the copper/zinc superoxide dismutase (SOD1) gene (2011)
  • 著者名/発表者名: Hineno, A., Nakamura, A., Shimojima, Y., Yoshida, K., Oyanagai, K., Ikeda, S.
  • 学会等名: 第2回アジア神経病理学会
  • 発表場所: 北京
  • 年月日: 2011-11-05
• [学会発表] 認知症を呈した成人発症常染色体優性遺伝性の神経軸索ジストロフィーの脳生検例 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小柳清光、矢彦沢裕之、他
  • 学会等名: 第52回日本神経病理学会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2011-06-04
• [学会発表] 「信州ブレインリソースネット」の構築:過去の剖検例活用の一型 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小柳清光、矢彦沢裕之, 他
  • 学会等名: 第52回日本神経病理学会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2011-06-04
• [学会発表] グアム島パーキンソン認知症におけるFUS陽性構造物 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山崎峰雄、橋本智代、小柳清光, ら
  • 学会等名: 第51回日本神経学会
  • 発表場所: 東京都、東京国際フォーラム
  • 年月日: 2010-05-20
• [学会発表] グアム島パーキンソン認知症におけるFUS陽性構造物 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山崎峰雄、橋本智代、小柳清光, ら
  • 学会等名: 第51回日本神経病理学会
  • 発表場所: 東京都、シェーンバッハサボー
  • 年月日: 2010-04-24
• [学会発表] Usability of biosignal communication devices for patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) using tracheostomy ventilation
  • 著者名/発表者名: Nakayama Y, Matsuda C, Shimizu T, Nagao M, Mochizuki Y, Hayashi K, Hasegawa RP, Oyanagi K
  • 学会等名: 24th Annual International Symposium on ALS/MND
  • 発表場所: 米国、シカゴ
• [学会発表] ALSの神経因性膀胱：頻発するSOD1遺伝子L106V変異家系における責任病巣
  • 著者名/発表者名: 日根野晃代，中村昭則，下島吉雄、吉田邦広，小柳清光、池田修一
  • 学会等名: 第53回日本神経学会
  • 発表場所: 東京都
• [学会発表] 孤発性筋萎縮性側索硬化症（ALS）の初期病変-全経過6ヶ月の1剖検例
  • 著者名/発表者名: 安井香奈子，尾野精一，石田康生，小柳清光
  • 学会等名: 第53回日本神経病理学会
  • 発表場所: 新潟市
• [学会発表] 口咽頭部・頸部・上肢近位部に限局する筋萎縮性側索硬化症（ALS）の1剖検例
  • 著者名/発表者名: 三上裕嗣，野村誠，安井香奈子，尾野精一，石田康生，小柳清光
  • 学会等名: 第53回日本神経病理学会
  • 発表場所: 新潟市
• [学会発表] SOD1遺伝子L106V変異家族性筋萎縮性側索硬化症におけるユビキチン関連蛋白の免疫組織学的検討
  • 著者名/発表者名: 日根野晃代，浅川美果，中村昭則，吉田邦広，小柳清光，池田修一
  • 学会等名: 第53回日本神経病理学会
  • 発表場所: 新潟市
• [学会発表] 上位運動ニューロンの組織変性が下位のそれに比し高度であったALS剖検例の検討
  • 著者名/発表者名: 他田真理，柿田明美，志賀篤，黒羽泰子，小池亮子，小柳清光，高橋均，他
  • 学会等名: 第53回日本神経病理学会
  • 発表場所: 新潟市
• [図書] Magnesium in Parkinson's Disease: an update in clinical and basic aspects (2011)
  • 著者名/発表者名: Oyanagi K, Hashimoto T
  • 出版者: In: Magnesium in the Central Nervous System (Eds: Vink B, Nechifor M) Unversity of Adelaide Press, Adelaide
• [図書] Parkinsonism-dementia complex (2011)
  • 著者名/発表者名: Oyanagi K, Hashimoto T, Yamazaki M
  • 出版者: In: Neurodegeneration: The Molecular Pathology of Dementia and Movement Disorders (Eds: Weller RO, Dickson DW) Springer, Oxford
• [図書] Parkinsonism-dementia complex. In : Neurodegeneration : The Molecular Pathology of Dementia and Movement Disorders 2nd Ed (2011)
  • 著者名/発表者名: Oyanagi, K., Hashimoto, T., Yamazaki, M.
  • 総ページ数: 477
  • 出版者: Springer, Oxford
• [図書] Magnesium in Parkinson's Disease: an update in clinical and basic aspects. In: Magnesium in the Central Nervous System(Eds: Vink B, Nechifor M) (2011)
  • 著者名/発表者名: Ovanagi K, Hashimoto T.
  • 出版者: University of Adelaide Press, Adelaide(印刷中)
• [図書] Parkinsonism-dementia complex. In: Neurodegeneration: The Molecular Patho logy of Dementia and Movement Disorders(Eds: Weller RO, Dickson DW) (2011)
  • 著者名/発表者名: Ovanagi K, Hashimoto T, Yamazaki M.
  • 出版者: Springer, Oxford(印刷中)
• [備考]
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/faculty/medicine/department/medical_science/course/course35.html
• [備考] 信州大学医学部神経難病学講座
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/faculty/medicine/department/medical_science/course/course35.html