ダウン症候群因子DSCR-1の複合体、生理機能解明:血管からの抗がん活性応用

• 研究課題/領域番号: 22300327
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 南 敬 東京大学, 先端科学技術研究センター, その他 (00345141)
• 研究期間 (年度): 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 12,350千円 (直接経費: 9,500千円、間接経費: 2,850千円); 2011年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2010年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: 癌 / 発現制御 / 血管 / ダウン症 / ゲノム

研究概要

腫瘍血管内皮増殖に寄与する増殖因子(VEGF)やトロンビン刺激での内皮遺伝子変動の網羅的解析から刺激早期に共通して最大に誘導されるダウン症候群関連因子(DSCR)-1を見出し、この因子が内皮活性化の重要転写因子NFATのnegative feedback因子として作用すること、DSCR-1の発現を促すことで血管新生、腫瘍増大が顕著に抑制されること、急性炎症状態における心肺機能低下を抑制し、マウス敗血症での致死率を大きく低下させることを明らかにしてきた。今年度は、NFAT/DSCR-1 feedback signalにおける内皮機能への効能をさらに分子レベルで解明するため、内皮で発現するNEAT、ファミリーの一つNFATc1の特異的モノクロナール抗体の作製から、NFATc1によるクロマチン免疫沈降一次世代シーケンサー(ChIP-seq)を行い、ゲノムワイドなNEATc1の内皮細胞結合プロファイルを作製することに着手した。その結果、NFATc1抗体は高感度で特異的な反応を示し、かつ臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を用いたChIP-seqにおいてNEATc1は定常状態でも有意な結合を特定部位で示すこと、しかしVEGF刺激に伴い、このNFATc1の結合量は大きく増大し、DSCR-1のみならず、腫瘍増大に関連するAng-2やダウン症相関因子DYRK1Aのpromoter上にも結合しうることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Epigenetically coordinatedGATA2binding is necessary for endothelium specific endomucin sxpression (2011)
  • 著者名/発表者名: Kanki Y, Kohro T, Jiang S, Tsutsumi S, Mimura I, Suehiro J, Wada Y, Ohta Y, Ihara S, Iwanari H, Naito M, Hamakubo T, Aburatani H, Kodama T, Minami T.
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: (in press掲載確定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide approaches reveal functional IL-4 inducible STAT6 binding to the vascular cell adhesion molecule-1 promoter. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tozawa H, Kanki Y, Suehiro JI, Tsutsumi S, Kohro T, Wada Y, Aburatani H, Aird WC, Kodama T, Minami T.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: Apr 4(in press掲載確定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Docking protein Gab1 is an essential component of postnatal angiogenesis after ischemia via HGF/c-met signaling. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shioyama W, Nakaoka Y, Higuchi K, Minami T, Taniyama Y, Nishida K, Kidoya H, Sonobe T, Naito H, Arita Y, Hashimoto T, Kuroda T, Fujio Y, Shirai M, Takakura N, Morishita R, Yamauchi-Takihara K, Kodama T, Hirano T, Mochizuki N, Komuro I.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: Mar 18;108(6) ページ: 664-675
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vascular bed-specific regulation of the von Willebrand factor promoter in the heart and skeletal muscle. (2011)
  • 著者名/発表者名: Liu J, Yuan L, Molema G, Regan E, Janes L, Beeler D, Spokes KC, Okada Y, Minami T, Oettgen P, Aird WC.
  • 雑誌名: Blood. 巻: Jan6;117(1) ページ: 342-351
  • 査読あり
• [雑誌論文] PSF1, a DNA replication factor expressed widely in stem and progenitor cells, drives tumorigenic and metastatic properties. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagahama Y, Ueno M, Miyamoto S, Morii E, Minami T, Mochizuki N, Saya H, Takakura N.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: Feb1;70(3) ページ: 1215-1224
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vascular endothelial growth factor activation of endothelial cells is mediated by early growth response-3. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suehiro J, Hamakubo T, Kodama T, Aird WC, Minami T.
  • 雑誌名: Blood. 巻: Mar25;115(12) ページ: 2520-2532
  • 査読あり
• [学会発表] Tissue specific gene expression, insights from the genome-wide and epigenetical analysis in vitro and in vivo (2010)
  • 著者名/発表者名: 南敬
  • 学会等名: HIS回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 梅田スカイビル
  • 年月日: 2010-12-01
• [学会発表] Vascular endothelial growth factor activation of endothelial cells is mediated by early growth (2010)
  • 著者名/発表者名: 南敬、末弘淳一、W.A.Aird, 他
  • 学会等名: 第18回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 梅田スカイビル
  • 年月日: 2010-12-01
• [学会発表] Epigenetically coordinate GATA2 occupancy is necessary for the determination of the endothelial cell specificity (2010)
  • 著者名/発表者名: 南敬、神吉康晴, 他
  • 学会等名: 第18回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 梅田スカイビル
  • 年月日: 2010-12-01
• [学会発表] 肺癌の浸潤・転移におけるアンジオポエチン様因子2の機能解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 南敬、遠藤元誉、尾池雄一, 他
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] 血管内皮細胞増殖因子による内皮活性化での転写因子Egr-3の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 南敬、末弘淳一
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2010-09-22
• [図書] Down syndrome expressed protein ; DSCR-1 deters cancer and septic inflammation (2011)
  • 著者名/発表者名: Takashi Minami
  • 出版者: In Tech(In press)
• [備考]
  • URL: http://www.1sbm.org