ポリＡＤＰ－リボシル化を分子標的とするがん治療薬の研究

• 研究課題/領域番号: 22300343
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 臨床腫瘍学
• 研究機関: 独立行政法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 益谷 美都子 独立行政法人国立がん研究センター, その他部局等, その他 (60238904)
• 連携研究者: 岡安 隆一 放射線医学総合研究所, 放射線防護研究センター, Senior Researcher (50356135) ; 藤森 浩彰 国立がん研究センター研究所, 創薬臨床研究分野, 研究員 (00590043)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円); 2014年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2013年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2012年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2011年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2010年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: PARP / PARG / NAD / gamma-irradiation / cancer / PARP1 / DNMT3b / knockdown / gamma irradiation / 放射線 / アルキル化剤 / 合成致死 / epigenetic

研究成果の概要

翻訳後修飾の一つであるポリADP-リボシル化はpoly(ADP-ribose) polymerase (PARP)-1、PARP-2、PARP-3等により触媒され、DNA修復応答やクロマチン制御、細胞死誘導に関与する。乳がん等の治療で使用され始めたPARP阻害剤の効果を規定する因子を解析し、PARP阻害剤のエピジェネティック制御の作用点について解析した。またpoly(ADP-ribose)の主要な分解酵素であり、DNA修復応答に関わるpoly(ADP-ribose) glycohydrolase (PARG)を分子標的とする新規抗がん剤増強剤及び抗がん剤としての基礎的検討を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Design and synthesis of phenolic hydrazide hydrazones as potent poly(ADP-ribose) glycohydrolase (PARG) inhibitors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Islam R, Koizumi F, Kodera Y, Inoue K, Okawara T, Masutani M.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett. 巻: 15 ページ: 3802-3806
  • 査読あり
• [雑誌論文] ADP-ribosyltransferases Parp1 and Parp7 safeguard pluripotency of ES cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Roper SJ, Chrysanthou S, Senner CE, Sienerth A, Gnan S, Murray A, Masutani M, Latos P, Hemberger M.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 巻: 42 号: 14 ページ: 8914-8927
  • DOI: 10.1093/nar/gku591
  • 査読あり
• [雑誌論文] The H19 induction triggers trophoblast lineage commitment in mouse ES cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujimori H, Mukai H, Murakami Y, Hemberger M, Hippo Y, Masutani M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 436 号: 2 ページ: 313-318
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.05.100
  • 査読あり
• [雑誌論文] Poly(ADP-ribosylation) in carcinogenesis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Masutani M, Fujimori H.
  • 雑誌名: Molecular Aspects of Medicine 巻: 34 号: 6 ページ: 1202-1216
  • DOI: 10.1016/j.mam.2013.05.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Poly(ADP-ribosylation) regulates chromatin organization through histone H3 modification and DNA methylation of the first cell cycle of mouse embryos. (2013)
  • 著者名/発表者名: Osada T, Ryden AM, Masutani M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 434 号: 1 ページ: 15-21
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.03.074
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Arf/p53 protein module, which induces apoptosis, down-regulates histone H2AX to allow normal cells to survive in the presence of anti-cancer drugs. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuko Atsumi, Aki lnase, Eiji Sugihara, Ryo Sakasai, Hiroaki Fujimori, Hirobumi Teraoka, Hideyuki Saya, Masamoto Kanno, Fumio Tashiro, Hitoshi Nakagami, Mitsuko Masutani, Ken-ichi Yoshioka
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 288巻 号: 19 ページ: 13269-13277
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.402560
  • 査読あり
• [雑誌論文] Parg Deficiency Confers Radio-sensitization through Enhanced Cell Death in Mouse ES Cells Exposed to Various Forms of Ionizing Radiation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirai H, Fujimori H, Gunji A, Maeda D, Hirai T, Poetsch AR, Harada H, Yoshida T, Sasai K, Okayasu R, Masutani M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: Epub ahead of print 号: 1 ページ: 100-106
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.04.048
  • 査読あり
• [雑誌論文] PARP阻害剤: がん治療における合成致死と増感剤としての役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 平井崇久、笹井啓資、益谷 美都子
  • 雑誌名: 放射線生物研究 Radiation Biology Research Communications 巻: 48 ページ: 52-65
  • NAID: 40019645305
  • 査読あり
• [雑誌論文] Radiosensitization effect of PARP inhibitor in cells exposed to low and High LET radiation (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirai, et al
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: (In press)
  • 査読あり
• [学会発表] PARP-1は、Dnmt3 promoterの制御因子として機能する (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤森浩彰、向井大晃、平井崇久、原田博美、工藤祐子、村上康文、渡邉昌俊、益谷美都子
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2014-10-15
• [学会発表] 創薬の基盤としてのADP-リボシル化の生化学 (2014)
  • 著者名/発表者名: 益谷美都子、藤森浩彰、原田博美、光畑元晴、高村 岳樹
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2014-10-15
  • 招待講演
• [学会発表] PARP-1 and PARG are both required for the regulation of 53BP1 after IR (2014)
  • 著者名/発表者名: Junhui Wang, Akira Motegi, Hiroaki Fujimori, Yoshio Miki, Mitsuko Masutani
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Poly(ADP-ribose) formation/metabolism after DNA damage (DNA 損傷後のpoly(ADP-ribose)の動態の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiromi Harada, Miyuki Hozumi, Hiroaki Fujimori, Takahisa Hirai, Soichiro Saito, Yasufumi Murakami, Mitsuko Masutani
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神奈川県 横浜市 パシフィコ横浜
• [学会発表] PARP-1 suppresses the end-resection of 5’- and 3’-blocked termini of double-strand DNA breaks by CtIP (2013)
  • 著者名/発表者名: Junhui Wang, Akira Motegi, Hiroaki Fujimori, Yoshio Miki, Mitsuko Masutani
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 神奈川県 横浜市 パシフィコ横浜
• [学会発表] Biological radiosensitization by PARP inhibitors (2013)
  • 著者名/発表者名: Mitsuko Masutani, Takahisa Hirai, Hiroaki Fujimori, Souichiro Saito, Teiji Nishio, Ryuichi Okayasu, Akira Fujimori, Keisuke Sasai
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 神奈川県 横浜市 パシフィコ横浜
  • 招待講演
• [学会発表] PARG機能阻害によるがん細胞株におけるアルキル化剤に対する致死感受性亢進 (2012)
  • 著者名/発表者名: 白井秀徳 藤森浩彰 岡島泰久 益谷美都子
  • 学会等名: 第16回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 北九州市
• [学会発表] Radio-sensitization by Parg deficiency in mouse ES cells exposed to low and high LET radiation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Shirai, Takahisa Hirai, Keisuke Sasai2 Ryuichi Okayasu, Mitsuko Masutani
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市
• [学会発表] PARG機能阻害によるがん細胞株におけるアルキル化剤に対する致死感受性亢進 (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤森浩彰、向井大晃、村上康文、益谷美都子
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡市
• [学会発表] PARP阻害剤の抗がん剤としての作用機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 益谷美都子, 他3名
  • 学会等名: 第15回学術集会日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-24
• [学会発表] PARPの機能と抗がん剤としてのPARP阻害剤の作用機序 (2011)
  • 著者名/発表者名: 益谷美都子
  • 学会等名: 遺伝医学合同学術集会2011シンポジウム
  • 発表場所: 京都(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-17
• [学会発表] Radiosensitization effect of PARP inhibitor in cells exposed to low and high LET radiation (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirai, et al
  • 学会等名: ASTRO 53^<rd> Annual Meeting
  • 発表場所: Miami, Florida, USA
• [図書] PARP Inhibitors for Cancer Therapy Cancer Drug Discovery and Development (2015)
  • 著者名/発表者名: Junhui Wang, Akira Sato, Hiroaki Fujimori, Yoshio Miki, Mitsuko Masutani
  • 出版者: Springer, New York