蛋白質品質管理系破綻による神経細胞死惹起における重金属の分子作用メカニズム

• 研究課題/領域番号: 22310039
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線・化学物質影響科学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 上原 孝 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (00261321)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円); 2012年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2011年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2010年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円)
• キーワード: メチル水銀 / 一酸化窒素 / 酸化ストレス / 神経細胞 / アポトーシス / 経変性疾患 / シグナル伝達 / 神経細胞死 / 小胞体ストレス / 水銀 / 水俣病 / S-ニトロシル化 / 重金属

研究概要

ヒト神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞において、メチル水銀は濃度依存的にS-ニトロシル化タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ(PDI)の減少を引き起こした。このことから、メチル水銀は一酸化窒素(NO)と同じシステイン残基を修飾している可能性が推定された。このとき、メチル水銀は神経細胞死を惹起させるが、小胞体ストレスマーカーであるXBP1 mRNAスプライシングの増加、リン酸化IRE1αレベルの有意な増加が観察された。以上より、メチル水銀はタンパク質成熟機構を破綻させることで小胞体ストレスを惹起し、細胞死を誘導することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Participation of metabotropic glutamate receptors in pentetrazol-induced kindled seizure (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, Y., Kaida, Y., Fukuhara, S., Takechi, K., Uehara, T., and Kamei, C
  • 雑誌名: Epilepsia 巻: 52 号: 1 ページ: 140-150
  • DOI: 10.1111/j.1528-1167.2010.02764.x
• [雑誌論文] On-off system for PI3-kinase-Akt signaling through S-nitrosylation of phosphatase with sequence homology to tensin (PTEN) (2011)
  • 著者名/発表者名: Numajiri N., Takasawa K., Nishiya T., Tanaka H., Ohno K., Hayakawa W., Asada M., Matsuda H., Azumi K., Kamata H., Nakamura T., Hara H., Minami M., Lipton S.A., Uehara T.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences, USA 巻: 108 号: 25 ページ: 10349-10354
  • DOI: 10.1073/pnas.1103503108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Screening systems for identification of S-nitrosylated proteins (2011)
  • 著者名/発表者名: Uehara, T. and Nishiya, T
  • 雑誌名: Nitric Oxide 巻: 25 号: 2 ページ: 108-111
  • DOI: 10.1016/j.niox.2010.11.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] The ECS (SPSB) E3 ubiquitin ligase is the master regulator of the lifetime of inducible nitric-oxide synthase. Biochem (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, K., Nishiya, T., Maekawa, S., Horinouchi, T., Ogasawara, K., Uehara, T., and Miwa, S
  • 雑誌名: Biophys. Res. Commun 巻: 409 号: 1 ページ: 46-51
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.04.103
  • 査読あり
• [雑誌論文] SPRY domain-containing SOCS box protein-1 (SPSB1), SPSB2, and SPSB4 are master regulators of proteasome-dependent degradation of iNOS (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishiya, T., Matsumoto, K., Maekawa, S., Horinouchi, T., Fujimuro, M., Ogasawara, K., Uehara, T., and Miwa, S
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 286 号: 11 ページ: 9009-9019
  • DOI: 10.1074/jbc.m110.190678
  • 査読あり
• [雑誌論文] Participation of metabotropic glutamate receptors in pentetrazol-induced kindled seizure (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, et al
  • 雑誌名: Epilepsia 巻: 52 ページ: 140-150
  • 査読あり
• [雑誌論文] SSPRY domain-containing SOCS box protein-1 (SPSB1), SPSB2, and SPSB4 are master regulators of proteasome-dependent degradation of iNOS. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishiya, T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 286 ページ: 9009-9019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sustained activation of ERK signaling in astrocytes is critical for neuronal injury-induced monocyte chemoattractant protein-1 production in rat corticostriatal slice cultures. (2010)
  • 著者名/発表者名: Katayama, T.
  • 雑誌名: Eur.J.Neurosci. 巻: 31 ページ: 1359-1367
  • 査読あり
• [雑誌論文] Screening systems for identification of S-nitrosylated proteins.
  • 著者名/発表者名: Uehara, T.
  • 雑誌名: Nitric Oxide 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [学会発表] ガス状分子の神経細胞死に対する作用機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 上原 孝
  • 学会等名: 第39回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2012-07-19
• [学会発表] NOによる蛋白質修飾と神経細胞死制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 上原 孝
  • 学会等名: 第53回日本生化学会 中国・四国支部例会
  • 発表場所: 岡山大学
  • 年月日: 2012-05-18
• [学会発表] PTENのS-ニトロシル化を介するAktシグナル制御機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 上原孝
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道大学
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] ニトロソ化/酸化ストレスによる小胞体蛋白質の機能不全 (2012)
  • 著者名/発表者名: 柴田万里, 西屋禎, 上原孝
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] A novel modulatory 'on-off' system for PI 3-kinase-Akt signaling through S-nitrosylation of PTEN (2011)
  • 著者名/発表者名: Takashi Uehara
  • 学会等名: 41^<st> Annual Meeting Neuroscience 2011
  • 発表場所: Walter E.Washington Convention Center, USA
  • 年月日: 2011-11-13
• [学会発表] 一酸化窒素による細胞死連関シグナル制御機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 上原孝
  • 学会等名: 第6回小胞体ストレス研究会
  • 発表場所: 岡山大学
  • 年月日: 2011-10-28
• [学会発表] A novel modulatory 'on-off' system for PI 3-kinase-Akt signaling through S-nitrosylation (2011)
  • 著者名/発表者名: 上原 孝
  • 学会等名: 第11回日本NO学会学術集会
  • 発表場所: 昭和薬科大学
  • 年月日: 2011-05-14
• [学会発表] A novel modulatory 'on-off' system for PI 3-kinase-Akt signaling through S-nitrosylation (2011)
  • 著者名/発表者名: 上原孝
  • 学会等名: 第11回日本NO学会学術集会
  • 発表場所: 昭和薬科大学(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-14
• [学会発表] Compression of MgSiO3 and (Mg, Fe) SiO3 perovskites based on the pressure generation technique using sintered diamond anvils in a Kawai-type (2010)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Yamazaki, Eiji Ito, Xinzhuan Guo, Takashi, Yoshino.
  • 学会等名: American Geophysical Union Fall Meeting 2010
  • 発表場所: モスコーニコンベンションセンター(米国)
  • 年月日: 2010-12-15
• [学会発表] 抗体アレイを使用した新規S-ニトロシル化蛋白質の探索 (2010)
  • 著者名/発表者名: 上原 孝
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] Detection of oxidized protein-disulfide isomerase with a specific antibody (2010)
  • 著者名/発表者名: Takashi Uehara
  • 学会等名: 40th Annual Meeting Neuroscience 2010
  • 発表場所: San Diego Convention Centre
  • 年月日: 2010-11-15
• [学会発表] NOによる小胞体ストレス惹起機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 上原孝
  • 学会等名: 第5回小胞体ストレス研究会
  • 発表場所: 東京大学薬学部
  • 年月日: 2010-10-29
• [学会発表] 焼結ダイヤモンドアンビルを用いた川井型装置での圧力発生とペロフスカイトの圧縮率 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山崎大輔、伊藤英司、芳野極、下宿彰、肥後祐司、舟越賢一
  • 学会等名: 第51回高圧討論会
  • 発表場所: 仙台市戦災復興記念館(宮城県)
  • 年月日: 2010-10-21
• [学会発表] ニトロソ化ストレスを切り口とした神経変性疾患の早期診断/治療薬開発へのアプローチ (2010)
  • 著者名/発表者名: 上原 孝
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム 2010京都
  • 発表場所: グランヴィア京都
  • 年月日: 2010-09-09
• [学会発表] ニトロソ化ストレスを切り口とした神経変性疾患の早期診断/治療薬開発へのアプローチ (2010)
  • 著者名/発表者名: 上原孝
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム 2010京都
  • 発表場所: グランビア京都
  • 年月日: 2010-09-09
• [学会発表] The SPRY domain-containing SOCS box protein family regulates the lifetime of iNOS by linking iNOS with elongin BC-Cul5-Rbx2 E3 ubiquitin ligase complex. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishiya, T.
  • 学会等名: The 14th International Congress of Immunology (ICI2010)
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2010-08-23
• [学会発表] The life time of iNOS is regulated by the SPRY domain-containing SOCS box protein family linking iNOS to the elongin BC-Cul5-Rbx2 E3 ubiquitin ligase complex (2010)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Nishiya, Satoshi Maekawa, Masahiro Fujimuro, Kouetsu Ogasawara, Takashi Uehara, and Soichi Miwa
  • 学会等名: The 6thInternational Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric oxide
  • 発表場所: The 6thInternational Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric oxide
  • 年月日: 2010-06-17
• [学会発表] The life time of iNOS is regulated by the SPRY domain-containing SOCS box protein family linking iNOS to the elongin BC-Cul5-Rbx2 E3 ubiquitin ligase complex (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishiya, T.
  • 学会等名: The 6th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric oxide
  • 発表場所: 京都国際会議場
  • 年月日: 2010-06-17
• [学会発表] Detection of oxidized ER protein by nitrosative/oxidative stress with a specific antibody (2010)
  • 著者名/発表者名: Takashi Uehara
  • 学会等名: The 6th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric oxide
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-06-16
• [学会発表] Detection of oxidized ER protein by nitrosative/oxidative stress with a specific antibody (2010)
  • 著者名/発表者名: Uehara, T.
  • 学会等名: The 6th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric oxide
  • 発表場所: 京都国際会議場
  • 年月日: 2010-06-16
• [学会発表] Rheology of the subducted slab in the lower mantle inferred from the connectivity of ferro-periclase in the post-spinel aggregates (2010)
  • 著者名/発表者名: 山崎大輔
  • 学会等名: 日本地球惑星科学連合2010年大会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉)
  • 年月日: 2010-05-27
• [学会発表] Mechanism of transformation from perovskite to post-perovskite (2010)
  • 著者名/発表者名: D.Yamazaki, M.Murakami, M.Miyahara
  • 学会等名: 日本地球惑星科学連合2010大会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉)
  • 年月日: 2010-05-25
• [学会発表] NOによる蛋白質修飾と神経細胞死制御
  • 著者名/発表者名: 上原 孝
  • 学会等名: 第５３回日本生化学会 中国・四国支部例会
  • 発表場所: 岡山大学
  • 招待講演
• [学会発表] ガス状分子の神経細胞死に対する作用機構
  • 著者名/発表者名: 上原 孝
  • 学会等名: 第３９回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 招待講演
• [学会発表] 一酸化窒素によるAkt シグナリング調節機構
  • 著者名/発表者名: 上原 孝
  • 学会等名: 第12回分子予防環境医学研究会
  • 発表場所: つくばサイエンス・インフォメーションセンター
  • 招待講演
• [学会発表] SPSB ファミリー蛋白質を介したCDC14A phosphatase のユビキチン－プロテアソーム依存的分解機構
  • 著者名/発表者名: 西屋 禎
  • 学会等名: 第８６回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
• [学会発表] メチル水銀によって惹起される神経細胞死における小胞体ストレスの関与
  • 著者名/発表者名: 牧野堅人
  • 学会等名: 日本薬学会第１３３回年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [図書] 一酸化窒素(NO)結合性(S-ニトロシル化)タンパク質の網羅的同定, 生化学85(1) (2013)
  • 著者名/発表者名: 上原 孝
  • 総ページ数: 6
• [図書] 小胞体内ニトロシル化による神経変性疾患の発症,脳21 (2013)
  • 著者名/発表者名: 上原 孝
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 金芳堂
• [図書] 金芳堂 (2013)
  • 著者名/発表者名: 上原 孝
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 脳２１
• [図書] 日本生化学会 (2013)
  • 著者名/発表者名: 上原 孝
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 生化学
• [図書] タンパク質ニトロシル化による細胞生死調節,実験医学30(17) (2012)
  • 著者名/発表者名: 上原 孝
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 発癌/神経細胞の生死に関わる細胞内ROSシグナル制御,細胞工学31(2) (2012)
  • 著者名/発表者名: 鎌田英明,上原 孝
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 秀潤社
• [図書] 細胞工学 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鎌田英明
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 秀潤社
• [図書] 実験医学 (2012)
  • 著者名/発表者名: 上原 孝
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 細胞工学 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鎌田英明, 上原孝
  • 出版者: 秀潤社
• [図書] NOはPI3-キナーゼ-Aktシグナルのスイッチ分子として機能している,実験医学29(18) (2011)
  • 著者名/発表者名: 上原 孝
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 実験医学 (2011)
  • 著者名/発表者名: 上原孝
  • 出版者: 羊土社
• [図書] NO・ニトロソ化シグナルと細胞死,実験医学27(15) (2009)
  • 著者名/発表者名: 上原 孝
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 羊土社
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.okayama-u.ac.jp/lab/yakuri/Uehara_Lab/Welcome.html
• [備考] 岡山大学大学院医歯薬学総合研究科薬効解析学分野
  • URL: http://pharm.okayama-u.ac.jp/lab/yakuri/Uehara_Lab/Welcome.html
• [備考]
  • URL: http://web.mac.com/takashi_uehara