メナキノン新規生合成経路をターゲットとした抗ピロリ菌剤の開発

• 研究課題/領域番号: 22310139
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物分子科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 大利 徹 北海道大学, 大学院・工学研究院, 教授 (70264679)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 20,020千円 (直接経費: 15,400千円、間接経費: 4,620千円); 2012年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2011年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2010年度: 10,660千円 (直接経費: 8,200千円、間接経費: 2,460千円)
• キーワード: 微生物 / メナキノン / 生合成 / フタロシン経路 / 阻害剤 / フタロシン / ピロリ菌 / Radical SAM / futalosine hydrolase / futalosine / aminodeoxy futalosine / inhibitor

研究概要

微生物のメナキノン新規生合成経路(フタロシン(FL)経路)の詳細な解析を行った。その結果、FL経路の初発反応は3タイプあることが解った。(1)FLを生成後、デヒポキサチニルフタロシン(DHFL)へ変換、(2)アミノデオキシフタロシン(AFL、FLが持つイノシンの代わりにアデノシンを持つ化合物)を生成後、脱アミノ化し、DHFLへ変換、(3)AFL生成後、直接DHFLへ変換。また、天然物からの抗ピロリ菌リード化合物の探索も行い、2つの候補化合物を得た。

研究成果

• [雑誌論文] CcpAx is a new member of the cellulose synthase complex (terminal complex) in Acetobacter xylinum (2013)
  • 著者名/発表者名: N. Sunagawa, T. Fujiwara, T. Yoda, D.Shimura, M. Sakai, S. Kawano, Y. Satoh, M. Yao, K. Tajima, and T. Dairi
  • 雑誌名: J. Biosci. Bioeng 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] CcpAx is a new member of the cellulose synthase complex (terminal complex) in Acetobacter xylinum (2013)
  • 著者名/発表者名: N. Sunagawa, T. Fujiwara, T. Yoda, D. Shimura, M. Sakai, S. Kawano, Y. Satoh, M. Yao, K. Tajima, and T. Dairi
  • 雑誌名: J. Biosci. Bioeng 巻: in press 号: 6 ページ: 607-612
  • DOI: 10.1016/j.jbiosc.2012.12.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cellulose production by Enterobacter sp. CJF-002 and identification of genes for cellulose biosynthesis (2012)
  • 著者名/発表者名: N. Sunagawa, K. Tajima, M. Hosoda, S. Kawano, Y. Satoh, M. Yao, T. Dairi
  • 雑誌名: Cellulose 巻: 19 号: 6 ページ: 1989-2001
  • DOI: 10.1007/s10570-012-9777-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Menaquinone biosyntheses in microorganisms. (2012)
  • 著者名/発表者名: Dairi T.
  • 雑誌名: Methods Enzymol 巻: 515 ページ: 107-122
  • DOI: 10.1016/b978-0-12-394290-6.00006-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of (±)-cyclic de-hypoxanthine futalosine, the biosynthetic intermediate in an alternative biosynthetic pathway for menaquinones. (2011)
  • 著者名/発表者名: A. Yajima, S. Kouno, M. Mogi, R. Katsuta, T. Dairi, H. Seto, and T. Nukada
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 巻: 52 ページ: 4934-4937
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation of a Thermotolerant Bacterium Producing Medium-chain-length Polyhydroxyalkanoate (2011)
  • 著者名/発表者名: Y. Satoh, K. Tajima, S. Nakamoto, H.Xuerong, T. Matsushima, T. Ohshima, S. Kawano, T. Erata, T. Dairi, and M. Munekata
  • 雑誌名: J. Appl. Microbiol. 巻: 111 ページ: 811-817
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enzymatic polymerization of 2-hydroxyalkanoates: copolymerization of 2-hydroxybutyrate by wild-type class I PHA synthase. (2011)
  • 著者名/発表者名: X. Han, Y. Satoh, T. Satoh, T. Kakuchi, K.Matsumoto, S. Taguchi, T. Dairi, M. Munekata, and K. Tajima
  • 雑誌名: Appl. Microbiol. Biotech. 巻: 92 ページ: 509-517
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reveromycin A biosynthesis uses RevG and RevJ for stereospecific spiroacetal formation (2011)
  • 著者名/発表者名: S. Takahashi, A. Toyoda, Y. Sekiyama, H.Takagi, T. Nogawa, M. Uramoto, R. Suzuki, H. Koshino, T. Kumano, S. Panthee, T. Dairi, J. Ishikawa, H. Ikeda, Y. Sakaki, and H. Osada
  • 雑誌名: Nat. Chem. Biol. 巻: 7 ページ: 461-468
  • 査読あり
• [雑誌論文] Convergent strategies in biosynthesis. (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Dairi, T. Kuzuyama, M. Nishiyama, and Fujii I.
  • 雑誌名: Nat. Prod. Rep. 巻: 28 (6) ページ: 1054-1086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diversity of the early step of the futalosine pathway. (2011)
  • 著者名/発表者名: C. Arakawa, K. Furihata, T. Hiratsuka, N.Itoh, H. Seto, and T. Dairi
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother. 巻: 55 ページ: 913-916
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dairi, Branched fatty acids inhibit the biosynthesis of menaquinone in Helicobacter pylori. (2011)
  • 著者名/発表者名: R. Tanaka, T. Kunisada, N. Kushida, K.Yamada, S. Ikeda, M. Noike, Y. Ono, N. Itoh, H. Takami, H. Seto, and T.
  • 雑誌名: J. Antibiot. 巻: 64 ページ: 151-153
  • 査読あり
• [雑誌論文] 微生物におけるビタミンK生合成の分子機構と生物学的意義 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大利徹
  • 雑誌名: 腎と代謝 巻: 24巻 ページ: 179-186
• [雑誌論文] Convergent strategies in biosynthesis (2011)
  • 著者名/発表者名: T.Dairi, T.Kuzuyama, M.Nishiyama, Fujii I
  • 雑誌名: Nat.Prod.Rep. 巻: 28 号: 6 ページ: 1054-1086
  • DOI: 10.1039/c0np00047g
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of (±)-cyclic de-hypoxanthine futalosine, the biosynthetic intermediate in an alternative biosynthetic pathway for menaquinones (2011)
  • 著者名/発表者名: A.Yajima, S.Kouno, M.Mogi, R.Katsuta, T.Dairi, H.Seto, T.Nukada
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 巻: 52 号: 38 ページ: 4934-4937
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2011.07.061
  • 査読あり
• [雑誌論文] Branched fatty acids inhibit the biosynthesis of menaquinone in Helicobacter pylori. (2011)
  • 著者名/発表者名: R.Tanaka, T.Kunisada, N.Kushida, K.Yamada, S.Ikeda, M.Noike, Y.Ono, N.Itoh, H.Takami, H.Seto, T.Dairi
  • 雑誌名: J.Antibiot. 巻: 64 ページ: 151-153
  • NAID: 10030637951
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diversity of the early step of the futalosine pathway. (2011)
  • 著者名/発表者名: C.Arakawa, K.Furihata, T.Hiratsuka, N.Itoh, H.Seto, T.Dairi
  • 雑誌名: Antimicrob. Agents Chemother. 巻: 55 ページ: 913-916
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of the Lactobacillus metabolic pathway. (2010)
  • 著者名/発表者名: M.Kuratsu, Y.Hamano, T.Dairi
  • 雑誌名: Appl.Environ.Microbiol. 巻: 76 ページ: 7299-7301
  • NAID: 120002973851
  • 査読あり
• [学会発表] 新規メナキノン生合成経路酵素MqnDの生成物・類似体複合体のX線結晶構造解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松尾京子、石北央、大利徹、瀬戸治男、新井亮一
  • 学会等名: 平成25年度日本農芸化学会大会
  • 発表場所: 東北大学
• [学会発表] 放線菌が持つメナキノン新規生合成経路の解明と特異的阻害剤の探索 (2012)
  • 著者名/発表者名: 池田駿介、池田安由美、佐藤康治、野池基義、瀬戸治男、大利徹
  • 学会等名: 2012年度(第27回)日本放線菌学会大会
  • 発表場所: 府中の森芸術劇場
  • 年月日: 2012-09-06
• [学会発表] 補酵素類の生合成に関与する新規酵素の解析と応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大利徹
  • 学会等名: 第13回酵素応用シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋メルパルク
  • 年月日: 2012-06-08
• [学会発表] 微生物に見出されたメナキノ ン新規生合成経路の全容解明と抗ピロ リ菌薬開発への応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大利徹
  • 学会等名: 公益財団法人発酵研究所第6回研究報告会
  • 発表場所: 千里ライフ サイエンスセンター 大阪
  • 年月日: 2012-06-07
• [学会発表] 微生物に見出されたメナキノン新規生合成経路の全容解明と抗ピロ リ菌剤の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大利徹
  • 学会等名: 公益財団法人野田産業科学研究所、平成24年度研究成果発表会
  • 発表場所: 東京会館
  • 年月日: 2012-06-01
• [学会発表] フタロシン(FL)経路の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 池田駿介、柏崎恭平、小野裕介、池田安由美、佐藤康治、矢島新、瀬戸治男、大利徹
  • 学会等名: 平成24年度 日本農芸化学会大会
  • 発表場所: 京都女子大学(京都市)
  • 年月日: 2012-03-23
• [学会発表] バクテリアにおける新規葉酸生合成経路の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐藤康治、大利徹
  • 学会等名: 平成24年度 日本農芸化学会大会
  • 発表場所: 京都女子大学(京都市)
  • 年月日: 2012-03-23
• [学会発表] An alternative menaquinone biosynthetic pathway: an attractive target for drug discovery to Helicobacter pylori (2012)
  • 著者名/発表者名: Tohru Dairi
  • 学会等名: 17th Malaysian Chemical Congress (17MCC)
  • 発表場所: Putra World Trade Centre, Kuala Lumpur, Malaysia.
• [学会発表] 放線菌が持つメナキノン新規生合成経路の解明と特異的阻害剤の探索 (2012)
  • 著者名/発表者名: 池田駿介、池田安由美、佐藤康治、野池基義、瀬戸治男、大利 徹
  • 学会等名: 2012年度（第27回）日本放線菌学会大会
  • 発表場所: 府中の森芸術劇場（東京都）
• [学会発表] An alternative menaquinone biosynthetic pathway: an attractive target for drug discovery to Helicobacter pylori (2012)
  • 著者名/発表者名: Tohru Dairi
  • 学会等名: 17th Malaysian Chemical Congress
  • 発表場所: Putra World Trade Centre, Kuala Lumpur, Malaysia
  • 招待講演
• [学会発表] Microorganisms evolved vitamin biosynthetic enzymes in response to various environments, an example in menaquinone biosynthesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Tohru Dairi
  • 学会等名: IUMS 2011
  • 発表場所: 札幌国際会議場(札幌市)(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-07
• [学会発表] Search for a new metabolic pathway by genome mining in Streptomyces coelicolor (2011)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Yanashima, Tomomi Matsui, Shunsuke Ikeda, Tohru Dairi
  • 学会等名: 日本放線菌学会2011年度大会
  • 発表場所: 札幌国際会議場(札幌市)
  • 年月日: 2011-09-07
• [学会発表] An alternative menaquinone biosynthetic pathway : an attractive target for drug discovery to Helicobacter pylori (2011)
  • 著者名/発表者名: Tohru Dairi
  • 学会等名: The Third International Conference on Cofactors 03 (ICC-03)
  • 発表場所: The University of Turku, (Finland)(招待講演)
  • 年月日: 2011-07-10
• [学会発表] 微生物におけるビタミン生合成経路の多様性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大利徹
  • 学会等名: 生物資源学特別セミナー
  • 発表場所: 福井県立大学
  • 年月日: 2011-05-23
• [学会発表] Microorganisms evolved vitamin biosynthetic enzymes in response to various environments, an example in menaquinone biosynthesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Tohru Dairi
  • 学会等名: The IUMS2011, Sapporo
  • 発表場所: 札幌国際会議場
• [学会発表] An alternative menaquinone biosynthetic pathway: an attractive target for drug discovery to Helicobacter pylori (2011)
  • 著者名/発表者名: Tohru Dairi
  • 学会等名: The Third International Conference on Cofactors 03 (ICC-03)
  • 発表場所: The University of Turku, Finland
• [学会発表] メナキノン(MK)新規生合成経路阻害剤の探索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田中友理、國定孝夫、櫛田伸明、山田恵子、池田駿介、伊藤伸哉、瀬戸治男、大利徹
  • 学会等名: 平成23年度日本農芸化学会大会
  • 発表場所: 京都女子大学
• [学会発表] フタロシン(FL)経路の初発反応の多様性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 荒川知里、倉都将宏、伊藤伸哉、瀬戸治男、大利徹
  • 学会等名: 平成23年度日本農芸化学会大会
  • 発表場所: 京都女子大学
• [学会発表] Studies on the early biosynthetic step of the futalosine (menaquinone) pathway (2010)
  • 著者名/発表者名: Tohru Dairi
  • 学会等名: Pacifichem 2010,Honolulu
  • 発表場所: シェラトンワイキキ
  • 年月日: 2010-12-16
• [学会発表] ピロリ菌が持つ特異的ビタミン生合成経路の解明と抗ピロリ菌薬開発への挑戦 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大利徹
  • 学会等名: 第3回北大工学系-道総研連携フォーラム
  • 発表場所: 北大創成科学研究棟
  • 年月日: 2010-10-26
• [学会発表] An alternative menaquinone biosynthetic pathway: an attractive target for drug discovery to pathogenic Helicobacter and Chlamydia strains. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tohru Dairi
  • 学会等名: 12th Japanese-Swiss Meeting on Biotechnology and BioprocessDevelopment, Toyama
  • 発表場所: 富山国際会議場
  • 年月日: 2010-10-11
• [学会発表] 放線菌におけるフタロシン経路の初発反応の多様性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 荒川知里、倉都将宏、瀬戸治男、大利徹
  • 学会等名: 平成22年度日本放線菌学会大会
  • 発表場所: 東京、タワーホール船堀
  • 年月日: 2010-09-03
• [学会発表] 放線菌が持つメナキノン新規 生合成経路の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大利徹
  • 学会等名: 平成22年度日本放線菌学会大会
  • 発表場所: 東京、タワーホール船堀
  • 年月日: 2010-09-02
• [学会発表] 微生物に見出されたメナキノン新規生合成の解明にいたるストーリ ィー (2010)
  • 著者名/発表者名: 大利徹
  • 学会等名: 第45回天然物化学談話会
  • 発表場所: 愛知県蒲郡市、ホテル明山荘
  • 年月日: 2010-07-07
• [学会発表] 微生物に見出されたメナキノン新規生合成の解明にいたるストーリィー (2010)
  • 著者名/発表者名: 大利徹
  • 学会等名: 第45回天然物化学談話会
  • 発表場所: 三谷温泉ホテル明山荘愛知県蒲郡市 招待講演
  • 年月日: 2010-07-07
• [図書] Isoprenoid Synthesis in Plants and Microorganisms (2013)
  • 著者名/発表者名: Tohru Dairi（分担執筆）
  • 総ページ数: 493
  • 出版者: Springer
• [図書] Methods in Enzymol (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Dairi
  • 出版者: Menaquinone biosyntheses in microorganisms
• [備考]
  • URL: http://www.eng.hokudai.ac.jp/labo/tre/
• [備考] 研究成果
  • URL: http://www.eng.hokudai.ac.jp/labo/tre/ABCLab_jp/index.php?ARTICLE
• [備考]
  • URL: http://www.eng.hokudai.ac.jp/labo/tre/
• [備考]
  • URL: http://www.eng.hokudai.ac.jp/labo/tre/frame_j/biomaco_j_index.html