酵素機能を凌駕した人工脱水縮合反応の設計と薬理活性有機分子構築への応用

• 研究課題/領域番号: 22350044
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 合成化学
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 椎名 勇 東京理科大学, 理学部, 教授 (40246690)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2014年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2013年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2012年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2011年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2010年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
• キーワード: 有機化学 / 有機合成化学 / 脱水縮合 / 不斉合成 / 不斉エステル化 / 速度論的光学分割 / 光学活性アルコール / 光学活性カルボン酸 / 縮合反応

研究成果の概要

研究代表者が2002年に発表した「カルボン酸無水物を脱水剤に用いる縮合反応」を不斉合成反応へと展開し、ラセミ第2級アルコールの速度論的光学分割反応を開発した。この反応を用いて抗肥満薬テトラヒドロリプスタチン（THL）の高効率不斉全合成を達成した。さらに、これまで全く前例の無いラセミ2-アリールプロピオン酸の速度論的光学分割反応を見出し、(S)型のイブプロフェン（非ステロイド性抗炎症薬）をエナンチオ選択的に与える新手段を確立した。本合成法の開発により、従来使用されていた効果の低いラセミ体のイブプロフェンを純粋で活性の高い医薬品へと改良する技術が産業界に提供された。

研究成果

• [雑誌論文] Total Synthesis of (3R,16E,20E,23R)-(-)-Eushearilide and Structural Determination of Naturally Occurring Eushearilide (2015)
  • 著者名/発表者名: T. Tonoi, R. Kawahara, Y. Yoshinaga, T. Inohana, K. Fujimori, I. Shiina
  • 雑誌名: Tetrahedron Letters 巻: 56 号: 11 ページ: 1356-1359
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2015.01.181
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Novel Tamoxifen Derivative, Ridaifen-F, Is a Nonpeptidic Small-molecule Proteasome Inhibitor (2014)
  • 著者名/発表者名: Makoto Hasegawa, Yukari Yasuda, Makoto Tanaka, Kenya Nakata, Eri Umeda, Yanwen Wang, Chihiro Watanabe, Shoko Uetake,Tatsuki Kunoh, Masafumi Shionyu, Ryuzo Sasaki, Isamu Shiina, Tamio Mizukami
  • 雑誌名: European Journal of Medicinal Chemistry 巻: 71 ページ: 290-305
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2013.11.009
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 脱水縮合を伴う速度論的光学分割反応の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 椎名 勇, 中田健也
  • 雑誌名: 有機合成化学協会誌 巻: 72 号: 8 ページ: 919-928
  • DOI: 10.5059/yukigoseikyokaishi.72.919
  • NAID: 130004691492
  • ISSN: 0037-9980, 1883-6526
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Total Synthesis of the Proposed Structure of Astakolactin (2014)
  • 著者名/発表者名: T. Tonoi, K. Mameda, M. Fujishiro, Y. Yoshinaga, I. Shiina
  • 雑誌名: Beilstein Journal of Organic Chemistry 巻: 10 ページ: 2421-2427
  • DOI: 10.3762/bjoc.10.252
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] M-COPA, a Golgi Disruptor, Inhibits Cell Surface Expression of MET Protein and Exhibits Antitumor Activity Against MET-addicted Cancers (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi Ohashi, Mutsumi Okamura, Asaka Hirosawa, Akinobu Akatsuka, Isamu Shiina, Kentarou Yoshimatsu, Takao Yamori, Shingo Dan
  • 雑誌名: European Journal of Cancer 巻: 50, Supplement 6 ページ: 185-186
  • DOI: 10.1016/s0959-8049(14)70700-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Adventurous Synthetic Journey with MNBA from Its Reaction Chemistry to the Total Synthesis of Natural Products (2014)
  • 著者名/発表者名: I. Shiina
  • 雑誌名: Bulletin of the Chemical Society of Japan 巻: 87 号: 2 ページ: 196-233
  • DOI: 10.1246/bcsj.20130216
  • NAID: 130004153271
  • ISSN: 0009-2673, 1348-0634
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asymmetric Mukaiyama Aldol Reactions Using Chiral Diamine-Coordinated Sn(II) Triflate: Development and Application to Natural Product Synthesis (2014)
  • 著者名/発表者名: I. Shiina
  • 雑誌名: The Chemical Record 巻: 14 号: 1 ページ: 144-183
  • DOI: 10.1002/tcr.201300022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kinetic Resolution of Racemic 2-Hydroxy-γ-butyrolactones by Asymmetric Esterification Using Diphenylacetic Acid with Pivalic Anhydride and a Chiral Acyl-Transfer Catalyst (2013)
  • 著者名/発表者名: K. Nakata, K. Gotoh, K. Ono, K. Futami, I. Shiina
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 15 号: 6 ページ: 1170-1173
  • DOI: 10.1021/ol303453j
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fine Structures in Vibrational Circular Dichroism Spectra of Chiral Molecules with Rotatable Hydroxyl Groups and Their Application in the Analysis of Local Intermolecular Interactions (2013)
  • 著者名/発表者名: K. Konno, I. Shiina, H. Yui
  • 雑誌名: Journal of Molecular Structure 巻: 1035 ページ: 260-266
  • DOI: 10.1016/j.molstruc.2012.11.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kinetic Resolution of Racemic α-Hydroxyphosphonates by Asymmetric Esterification Using Achiral Carboxylic Acids with Pivalic Anhydride and a Chiral Acyl-Transfer Catalyst (2013)
  • 著者名/発表者名: I. Shiina, K. Ono, T. Nakahara
  • 雑誌名: Chemical Communications 巻: 49 号: 91 ページ: 10700-10702
  • DOI: 10.1039/c3cc44293d
  • 査読あり
• [雑誌論文] A New Method for Production of Chiral 2-Aryloxypropanoic Acids Using Effective Kinetic Resolution of Racemic 2-Aryloxycarboxylic Acids (2012)
  • 著者名/発表者名: A. Tengeiji, K. Nakata, K. Ono, I. Shiina
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 86 号: 2 ページ: 1227-1252
  • DOI: 10.3987/com-12-s(n)79
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-Enzymatic Dynamic Kinetic Resolution of Racemic α-Arylalkanoic Acids: an Advanced Asymmetric Synthesis of Chiral Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) (2012)
  • 著者名/発表者名: I. Shiina, K. Ono, K. Nakata
  • 雑誌名: Catalysis - Science & Technology 巻: 2 号: 11 ページ: 2200-2205
  • DOI: 10.1039/c2cy20329d
  • 査読あり
• [雑誌論文] A New Method for Production of Chiral 2-Aryl-2-fluorpropanoic Acids Using an Effective Kinetic Resolution of Racemic 2-Aryl-2-fluoropropanic Acids (2012)
  • 著者名/発表者名: A. Tengeiji, I. Shiina
  • 雑誌名: Molecules 巻: 17 号: 6 ページ: 7356-7378
  • DOI: 10.3390/molecules17067356
  • 査読あり
• [雑誌論文] MNBA-Mediated β-Lactone Formation: Mechanistic Studies and Application for the Asymmetric Total Synthesis of Tetrahydrolipstatin (2012)
  • 著者名/発表者名: I. Shiina, Y. Umezaki, N. Kuroda, T. Iizumi, S. Nagai, T. Katoh
  • 雑誌名: J. Org. Chem 巻: 77 号: 11 ページ: 4885-4901
  • DOI: 10.1021/jo300139r
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kinetic Resolution of the Racemic I-(Aryloxazol-2-yl) carbinols with Achiral Carboxylic Acids by Asymmetric Esterification : A New Method for the Preparation of Chiral 1,2-Amino Alcohols (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakata, K.; Ono, K.; Shiina, I.
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 82 ページ: 1171-1180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kinetic Resolution of the Racemic I-Heteroarylcarbinols by the Asymmetric Esterification Using Diphenylacetic Acid with Pivalic Anhydride and a Chiral Acyl-Transfer Catalyst (2011)
  • 著者名/発表者名: Shiina, I.: Ono, K.; Nakata, K.
  • 雑誌名: Chem.Lett. 巻: 40 ページ: 147-149
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ridaifen-G Induced Caspase-independent Atypical Cell Death (2011)
  • 著者名/発表者名: Anlifeire. A.; Hatori. H.; Morita, A.; Shiina, I.; Nakata, K.; Tosaki, Y.; Wang, Y.; Ikekita, M.; Li, G.
  • 雑誌名: Chin.J.Cell Biol. 巻: 33 ページ: 635-644
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Effective Kinetic Resolution of Racemic Secondary Benzylic Alcohols Using 3-Pyridinecarboxylic Anhydride and a Chiral Acyl-Transfer Catalyst in the Absence of Tertiary Amine (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakata, K.; Shiina, I.
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 80 ページ: 169-175
  • NAID: 40016900094
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kinetic Resolution of the Racemic 2-Hydroxyalkanoates Using the Enantioselective Mixed-Anhydride Method with Pivalic Anhydride and a Chiral Acyl-Transfer Catalyst (2010)
  • 著者名/発表者名: Shiina, I.; Nakata, K.; Ono, K.; Sugimoto, M.; Sekiguchi, A.
  • 雑誌名: Chem.Eur.J. 巻: 16 ページ: 167-172
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kinetic Resolution of Racemic a-Arylalkanoic Acids with Achiral Alcohols via the Asymmetric Esterification Using Carboxylic Anhydrides and Acyl-Transfer Catalysts (2010)
  • 著者名/発表者名: Shiina, I.; Nakata, K.; Ono, K.; Onda, Y.; Itagaki, M.
  • 雑誌名: J.Am.Chem.Soc. 巻: 132 ページ: 11629-11641
  • 査読あり
• [学会発表] ラセミカルボン酸の動的速度論的光学分割反応による光学活性含窒素化合物の合成 (2014)
  • 著者名/発表者名: 椎名 勇
  • 学会等名: 東京理科大学総合研究機構フォーラム2014
  • 発表場所: 東京理科大学
  • 年月日: 2014-11-23
  • 招待講演
• [学会発表] エリスロマイシン（抗菌剤）の合成研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 椎名 勇
  • 学会等名: 京都大学大学院理学研究科特別講演会
  • 発表場所: 京都大学
  • 年月日: 2014-10-30
  • 招待講演
• [学会発表] テトラヒドロリプスタチン（抗肥満剤）の不斉全合成 (2014)
  • 著者名/発表者名: 椎名 勇
  • 学会等名: 京都大学大学院理学研究科特別講演会
  • 発表場所: 京都大学
  • 年月日: 2014-10-30
  • 招待講演
• [学会発表] コプロフィリン誘導体（抗がん剤）の不斉全合成 (2014)
  • 著者名/発表者名: 椎名 勇
  • 学会等名: 京都大学大学院理学研究科特別講演会
  • 発表場所: 京都大学
  • 年月日: 2014-10-30
  • 招待講演
• [学会発表] 不斉エステル化反応の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 椎名 勇
  • 学会等名: 京都大学大学院理学研究科特別講演会
  • 発表場所: 京都大学
  • 年月日: 2014-10-30
  • 招待講演
• [学会発表] カルボン酸エステル等価体を用いる不斉アルドール反応 (2014)
  • 著者名/発表者名: 椎名 勇
  • 学会等名: 京都大学大学院理学研究科特別講演会
  • 発表場所: 京都大学
  • 年月日: 2014-10-29
  • 招待講演
• [学会発表] カルボン酸無水物を用いた高速脱水縮合反応の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 椎名 勇
  • 学会等名: 京都大学大学院理学研究科特別講演会
  • 発表場所: 京都大学
  • 年月日: 2014-10-29
  • 招待講演
• [学会発表] ボトシニンおよびボトシノリド類（植物成長阻害剤）の不斉全合成 (2014)
  • 著者名/発表者名: 椎名 勇
  • 学会等名: 京都大学大学院理学研究科特別講演会
  • 発表場所: 京都大学
  • 年月日: 2014-10-29
  • 招待講演
• [学会発表] エポキシキノール類（血管新生阻害剤）の化学 (2014)
  • 著者名/発表者名: 椎名 勇
  • 学会等名: 京都大学大学院理学研究科特別講演会
  • 発表場所: 京都大学
  • 年月日: 2014-10-29
  • 招待講演
• [学会発表] ラセミ体のアミノ酸を光学活性なアミノ酸エステルへと変換する新規手法の発明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 椎名 勇
  • 学会等名: BioJapan 2014 World Business Forum
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-10-16
  • 招待講演
• [学会発表] 新規ゴルジ体機能阻害活性物質M-COPAの不斉全合成 (2014)
  • 著者名/発表者名: 椎名 勇
  • 学会等名: 文部科学省がん化学療法基盤支援活動第3回シンポジウム
  • 発表場所: 万国津梁館（沖縄県名護市）
  • 年月日: 2014-05-12
  • 招待講演
• [学会発表] ラセミ2-アリールプロピオン酸類の静的および動的速度論分割反応の開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 椎名勇
  • 学会等名: 第4回有機触媒シンポジウム
  • 発表場所: 東京理科大学神楽坂キャンパス
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] 不斉エステル化によるラセミアルコールおよびラセミカルボン酸の速度論的光学分割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 椎名勇
  • 学会等名: 第4回日本化学会関東支部大会
  • 発表場所: 筑波大学筑波キャンパス(招待講演)
  • 年月日: 2010-08-30
• [学会発表] Non-Enzymatic Dynamic Kinetic Resolution of Racemic 2-Arylalkanoic Acids Using Chiral Acyl-Transfer Catalysts
  • 著者名/発表者名: Isamu Shiina
  • 学会等名: International Symposium on Homogeneous Chemical Reactivity
  • 発表場所: Ibaraki University
  • 招待講演
• [学会発表] 計算化学によるトランスアシル化触媒（反応）の機能評価－抗肥満剤の合成を例として
  • 著者名/発表者名: 椎名 勇
  • 学会等名: 有機分子触媒による未来型分子変換 第２回有機分子触媒 若手セミナー招待講演
  • 発表場所: ラフォーレ倶楽部 伊東温泉 湯の庭
  • 招待講演
• [学会発表] 抗腫瘍活性化合物リダイフェン－合成・創薬展開からメカニズム解析まで
  • 著者名/発表者名: 椎名 勇
  • 学会等名: BioJapan 2013 World Business Forum
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 招待講演
• [学会発表] 高選択的な脱水縮合反応の開発ならびに薬理活性化合物の不斉合成研究
  • 著者名/発表者名: 椎名 勇
  • 学会等名: 平成24年度「日本化学会（第30回）学術賞」受賞講演
  • 発表場所: 立命館大学びわこ・くさつキャンパス
  • 招待講演
• [学会発表] Non-Enzymatic Dynamic Kinetic Resolution of Racemic α-Arylalkanoic Acids
  • 著者名/発表者名: Isamu Shiina
  • 学会等名: 11th Symposium on Chemical Approaches to Chirality
  • 発表場所: Tokyo University of Science
  • 招待講演
• [学会発表] 触媒的不斉縮合反応 － 計算科学による活性化剤の設計と展開
  • 著者名/発表者名: 椎名 勇
  • 学会等名: 日本化学会関東支部講演会「進化する有機分子触媒－その最先端と展望－」
  • 発表場所: 日本化学会７階ホール
  • 招待講演
• [学会発表] ビシクロ[5.3.0]骨格を含む多置換ラクトン類の不斉全合成
  • 著者名/発表者名: 椎名 勇
  • 学会等名: 第47回天然物化学談話会
  • 発表場所: 阿蘇プラザホテル
  • 招待講演
• [図書] 有機合成法実験ハンドブック (2015)
  • 著者名/発表者名: 椎名 勇他
  • 総ページ数: 1000
  • 出版者: 丸善
• [図書] Natural Lactones and Lactams: Synthesis, Occurrence and Biological Activity (2013)
  • 著者名/発表者名: Isamu Shiina, Kenya Nakata
  • 総ページ数: 376
  • 出版者: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA
• [図書] 「医薬品の不純物を有効成分に変化させる方法の開発（純度は2倍、効果は3～4倍！）」科研費NEWS 2012年度VOL.4 (2013)
  • 著者名/発表者名: 椎名 勇
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 文部科学省・独立行政法人 日本学術振興会
• [図書] 「天然物合成で活躍した反応」(No.98)椎名ラクトン化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 椎名勇
  • 出版者: 化学同人
• [図書] 「使える!有機合成反応実践ガイド241」(No.127)置換安息香酸無水物を用いる脱水縮合反応 (2010)
  • 著者名/発表者名: 椎名勇
  • 出版者: 化学同人
• [備考] 従来の２倍の純度で、非ステロイド性抗炎症薬を合成することに成功
  • URL: https://www.youtube.com/watch?v=fy_Zy8hKzDc&feature=youtu.be
• [備考] Production of Chiral NSAIDs and Their Esters
  • URL: https://www.youtube.com/watch?v=3vKArZh8d4g&feature=youtu.be
• [産業財産権] 光学活性2-ヒドロキシエステルの製造方法 (2010)
  • 発明者名: 椎名 勇，中田健也
  • 権利者名: 椎名 勇，中田健也
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2010-09-16
  • 取得年月日: 2014-09-05
  • 外国