たんぱく質間相互作用を制御する有機分子の創製

• 研究課題/領域番号: 22350074
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生体関連化学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 大神田 淳子 大阪大学, 産業科学研究所, 准教授 (50233052)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 18,850千円 (直接経費: 14,500千円、間接経費: 4,350千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2011年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2010年度: 14,300千円 (直接経費: 11,000千円、間接経費: 3,300千円)
• キーワード: たんぱく質間相互作用 / 阻害剤 / 分子設計 / 金属錯体 / K-Ras / プレニル転移酵素 / 14-3-3 たんぱく質 / 14-3-3たんぱく質 / たんぱく質-たんぱく質間相互作用 / 中分子 / K-Ras4B / グアニジン含有阻害剤 / 構造活性相関 / 酵素阻害剤 / モジュールアセンブリ / ビピリジン金属錯体 / たんぱく質表面認識

研究概要

平坦で広い作用面が関わるたんぱく質間相互作用(PPIs)に対し、合成有機分子を基盤とする阻害剤を設計する新規な手法として、モジュールアセンブリ法を検討した。対象となるたんぱく質表面を構造上の特徴に基づいて分割し、局所的な表面と相補的に結合する低分子モジュールを設計し、これらをスペーサーによる共有結合、金属錯体形成、標的たんぱく質表面上でのケミカルライゲーション反応、によって組み上げることにより、たんぱく質表面に対して複数の作用点を持つ集積体を導いた。一例として、活性ポケットと表面を認識するモジュールを連結したアンカー型酵素阻害剤は、K-Ras と FTase の過渡的 PPI を nMで阻害することを明らかにできた。さらに、ペプチドミメティクスとグアニジル基の導入で、sub uM で細胞活性を示す化合物の取得に成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Antimicrobial N-(2-chlorobenzyl)-substituted hydroxamate is an inhibitor of 1-deoxy-D-xylulose 5-phosphate synthase (2013)
  • 著者名/発表者名: D. Hayashi, N. Kato, T. Kuzuyama, Y. Sato, J. Ohkanda
  • 雑誌名: Chemical Communications 巻: (in press) 号: 49 ページ: 5535-5535
  • DOI: 10.1039/c3cc40758f
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peptidomimetic modification improves cell permeation of bivalent farnesyltransferase inhibitors (2013)
  • 著者名/発表者名: S. Machida, M. Tsubamoto, N. Kato, K.Harada, J. Ohkanda
  • 雑誌名: Bioorganic Medicinal Chemistry 巻: (in press) 号: 14 ページ: 4004-4010
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2012.09.061
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemical ligation of epoxide-containing fusicoccins and peptide fragments guided by 14-3-3 protein (2013)
  • 著者名/発表者名: T. Maki, A. Kawamura, N. Kato, J.Ohkanda
  • 雑誌名: Molecular BioSystems 巻: 20 号: 5 ページ: 583-593
  • DOI: 10.1039/c2mb25388g
  • 査読あり
• [雑誌論文] A semi-synthetic fusicoccane stabilizes a protein-protein interaction and enhances the expression of K+ channels at the cell surface (2013)
  • 著者名/発表者名: C. Anders, Y. Higuchi, K. Koschinsky, M. Bartel, B. Schumacher, P. Thiel, H. Nitta, R. Preisigller, G. Schlichthrl, V. Renigunta, J. Ohkanda, J. Daut, N. Kato, C.Ottmann
  • 雑誌名: Chemistry & Biology 巻: 20 号: 4 ページ: 583-593
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2013.03.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein recognition of hetero-/homoleptic ruthenium (II) tris(bipyridine)s for -chymotrypsin and cytochrome c (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Yamaguchi, N. Kato, H. Azuma, T.Nagasaki, J. Ohkanda
  • 雑誌名: Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 巻: 22 号: 6 ページ: 2354-2358
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2011.12.087
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel fusicoccin derivative preferentially targets hypoxic tumor cells and inhibits tumor growth in xenografts (2012)
  • 著者名/発表者名: K. Kawakami, M.Hattori, T. Inoue, Y. Maruyama, J. Ohkanda, N. Kato, M. Tongu, T. Yamada, M. Akimoto, K. Takenaga, T. Sassa, J.Suzumiya, Y.Honma
  • 雑誌名: Anticancer Agents in Medicinal Chemistry 巻: 12 ページ: 791-800
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphopeptide-Dependent Labeling of 14-3-3ζ Proteins by Fusicoccin-Based Fluorescent Probes (2012)
  • 著者名/発表者名: M.Takahashi, A.Kawamura, N.Kato, T.Nishi, I.Hamachi, J.Ohkanda
  • 雑誌名: Angew.Chem.Int.Ed. 巻: 51 号: 2 ページ: 509-512
  • DOI: 10.1002/anie.201106995
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bivalent inhibitors for disrupting protein surface-substrate interactions and for dual inhibition of protein prenyltransferases (2011)
  • 著者名/発表者名: S. Machida, N. Kato, K. Harada, J.Ohkanda
  • 雑誌名: Journal of the American Chemical Society 巻: 133 号: 4 ページ: 958-963
  • DOI: 10.1021/ja1086112
  • 査読あり
• [学会発表] K-Ras タンパク質間相互作用の制御を指向したグアニジル基含有アンカー型ファルネシル転移酵素阻害剤の細胞活性評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大神田淳子
  • 学会等名: 日本化学会第93 春季年会
  • 発表場所: 立命館大学(滋賀県)
  • 年月日: 2013-03-22
• [学会発表] たんぱく質表面を標的とする有機分子の創製」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大神田淳子
  • 学会等名: 産研テクノサロン
  • 発表場所: 大阪府
  • 年月日: 2013-02-01
• [学会発表] Toward selective inactivation of K-Ras: Bivalent dual inhibitors for disrupting protein-protein interactions of protein prenyltransferases (2013)
  • 著者名/発表者名: 大神田淳子
  • 学会等名: 16th SANKEN International Symposium 2013
  • 発表場所: 大阪大学(大阪府)
  • 年月日: 2013-01-23
• [学会発表] たんぱく質間相互作用(PPIs)に対する低分子創薬の可能性を追って～モジュールアセンブリによる中分子の創製とPPIs 制御および検出～ (2012)
  • 著者名/発表者名: 大神田淳子
  • 学会等名: 第13回CTCセミナー東京理科大学がん医療基盤科学技術研究センター
  • 発表場所: 東京理科大学(千葉県)
  • 年月日: 2012-10-30
• [学会発表] たんぱく質問相互作用 (PPIs) に対する低分子創薬の可能性を追って~モジュールアセンブリによる中分子の創製とPPIs 制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大神田淳子
  • 学会等名: 第13回CTCセミナー
  • 発表場所: 東京理科大学薬学部 (千葉)(招待講演)
  • 年月日: 2012-10-30
• [学会発表] Assembling small molecules for disrupting and detecting protein-protein interactions (2012)
  • 著者名/発表者名: 大神田淳子
  • 学会等名: 2012年10月8日, Department of Pharmaceutical Sciences of College of Pharmacy
  • 発表場所: University of South Florida (フロリダ、アメリカ)
  • 年月日: 2012-10-08
• [学会発表] Assembling small molecules for disrupting and detecting protein-protein interactions (2012)
  • 著者名/発表者名: J. Ohkanda
  • 学会等名: Department of Pharmaceutical Sciences of College ofPharmacy, University of South Florida
  • 発表場所: University of South Florida(Tampa, USA)(招待講演)
  • 年月日: 2012-10-08
• [学会発表] Assembling small molecules for disrupting and detecting protein-protein interactions (2012)
  • 著者名/発表者名: 大神田淳子
  • 学会等名: Institute for Chemical Research
  • 発表場所: Kyoto University
  • 年月日: 2012-07-18
• [学会発表] Assembling small molecules for disrupting and detecting protein-protein interactions (2012)
  • 著者名/発表者名: J. Ohkanda
  • 学会等名: Institute for Chemical Research, Kyoto University
  • 発表場所: 京都大学化学研究所 (京都)(招待講演)
  • 年月日: 2012-07-18
• [学会発表] Assembling small molecules for disrupting and detecting protein-protein interactions (2012)
  • 著者名/発表者名: 大神田淳子
  • 学会等名: Department Seminar, Department of Chemistry
  • 発表場所: University of Minnesota, Minneapolis (ミネソタ、アメリカ)
  • 年月日: 2012-06-07
• [学会発表] Assembling small molecules for disrupting and detecting protein-protein interactions (2012)
  • 著者名/発表者名: J. Ohkanda
  • 学会等名: Department of Chemistry, University of Minnesota
  • 発表場所: University of Minnesota(Minneapolis, USA)(招待講演)
  • 年月日: 2012-06-07
• [学会発表] Assembling small molecules for disrupting and detecting protein-protein interactions (2012)
  • 著者名/発表者名: 大神田淳子
  • 学会等名: Department Seminar,Departmentof Cellular and Molecular Pharmacology, University of California
  • 発表場所: San Francisco (カルフォルニア、アメリカ)
  • 年月日: 2012-06-05
• [学会発表] Assembling small molecules for disrupting and detecting protein-protein interactions (2012)
  • 著者名/発表者名: J. Ohkanda
  • 学会等名: Department of Cellular and Molecular Pharmacology,University of California, San Francisco
  • 発表場所: UCSF (SanFrancisco, USA)(招待講演)
  • 年月日: 2012-06-05
• [学会発表] タンパク質間相互作用の制御を目指したグアニジル基含有ファルネシル転移酵素阻害剤の設計と機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大神田淳子
  • 学会等名: 日本化学会第92 春季年会
  • 発表場所: 慶応大学(神奈川)
  • 年月日: 2012-03-27
• [学会発表] タンパク質間相互作用の制御を目指したグアニジル基含有ファルネシル転移酵素阻害剤の設計と機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大神田淳子
  • 学会等名: 第92回日本化学会年会
  • 発表場所: 慶応義塾大学 (神奈川)
  • 年月日: 2012-03-25
• [学会発表] 細胞内たんぱく質問相互作用の制御を目指して:グアニジン含有アンカー型酵素阻害剤を創る (2011)
  • 著者名/発表者名: 大神田淳子
  • 学会等名: 第14回生命化学研究会
  • 発表場所: 白浜 (和歌山)
  • 年月日: 2011-12-02
• [学会発表] フシコクシン誘導体による14-3-3たんぱく質の細胞内蛍光標識化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大神田淳子
  • 学会等名: 第67回産業科学研究所学術講演会
  • 発表場所: 大阪大学(大阪)
  • 年月日: 2011-11-22
• [学会発表] Bipyridine metal complexes for protein surface recognition (2011)
  • 著者名/発表者名: 大神田淳子
  • 学会等名: 14th Asian Chemical Congress
  • 発表場所: バンコク国際会議場(バンコク、タイ) (招待講演)
  • 年月日: 2011-09-06
• [学会発表] Bipyridine metal complexes for protein surface recognition (2011)
  • 著者名/発表者名: J. Ohkanda
  • 学会等名: 14th Asian Chemical Congress
  • 発表場所: Bangkok (Thailand)(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-06
• [学会発表] Bipyridine metal complexes for protein surface recognition (2011)
  • 著者名/発表者名: J.Ohkanda
  • 学会等名: 14th Asian Chemical Congress
  • 発表場所: Bangkok, Thailand(Invited Lecture)
  • 年月日: 2011-09-06
• [学会発表] たんぱく質‐たんぱく質間相互作用を制御する有機分子を創る-抗体医薬を補えるか?低分子創薬の可能性を追って (2011)
  • 著者名/発表者名: 大神田淳子
  • 学会等名: 有機合成化学協会関西支部セミナー化学千一夜
  • 発表場所: 花王(株)有田研修所(和歌山)
  • 年月日: 2011-07-30
• [学会発表] たんぱく質-たんぱく質間相互作用を制御する有機分子を創る~抗体医薬を補えるか?低分子創薬の可能性を追って~ (2011)
  • 著者名/発表者名: 大神田淳子
  • 学会等名: 有機合成化学協会関西支部セミナー"化学千一夜"
  • 発表場所: 有田 (和歌山)(招待講演)
  • 年月日: 2011-07-30
• [学会発表] たんぱく質-たんぱく質間相互作用を制御する有機分子を創る-抗体医薬を補えるか?低分子創薬の可能性を追って- (2011)
  • 著者名/発表者名: 大神田淳子
  • 学会等名: 有機合成化学協会関西支部セミナー化学千一夜
  • 発表場所: 花王(株)有田研修所、和歌山(招待講演)
  • 年月日: 2011-07-30
• [学会発表] たんぱく質-たんぱく質間相互作用を制御し検出するための有機分子の創製 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大神田淳子
  • 学会等名: 理研ケミカルバイオロジー研究領域勉強会
  • 発表場所: 理研・和光研究所(埼玉)
  • 年月日: 2011-04-27
• [学会発表] Assembling small molecules for disrupting and detecting protein-protein interactions(PPIs) (2011)
  • 著者名/発表者名: 大神田淳子
  • 学会等名: 第28回「ケミカルバイオロジー研究領域」勉強会
  • 発表場所: 理化学研究所 (埼玉)(招待講演)
  • 年月日: 2011-04-27
• [学会発表] Assembling small molecules for disrupting and detecting protein-protein interactions (2011)
  • 著者名/発表者名: 大神田淳子
  • 学会等名: CBC Department Seminar
  • 発表場所: Nanyang Technological University, (シンガポール)
  • 年月日: 2011-03-09
• [学会発表] Assembling small molecules for disrupting and detecting protein-protein interactions (2011)
  • 著者名/発表者名: J.Ohkanda
  • 学会等名: Chemistry and Biochemistry (CBC) Department Seminar
  • 発表場所: Nanyang Technological University, Singapore(Invited Lecture)
  • 年月日: 2011-03-09
• [学会発表] 細胞内たんぱく質間相互作用の制御を目指して:グアニジン含有アンカー型酵素阻害剤を創る (2011)
  • 著者名/発表者名: 大神田淳子
  • 学会等名: 第14回生命化学研究会
  • 発表場所: 白浜(和歌山)
• [学会発表] Module assembly for disrupting protein-protein interactions and dual inhibition of prenyltransferases (2010)
  • 著者名/発表者名: 大神田淳子
  • 学会等名: Pacifichem2010
  • 発表場所: ハワイコンベンションセンター(ハワイ、アメリカ)(招待講演)
  • 年月日: 2010-12-16
• [学会発表] Module assembly for disrupting protein-protein interactions and dual inhibition for prenyltransferases (2010)
  • 著者名/発表者名: J.Ohkanda
  • 学会等名: Pacifichem2010
  • 発表場所: Hawaii, USA(Invited presentation)
  • 年月日: 2010-12-16
• [学会発表] Module assembly for disrupting protein-protein interactions (2010)
  • 著者名/発表者名: 大神田淳子
  • 学会等名: AIST Colloquium for Future-Pioneering
  • 発表場所: 奈良先端技術大学院大学(奈良、日本)(招待講演)
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] Module assembly for disrupting protein-protein interactions (2010)
  • 著者名/発表者名: J.Ohkanda
  • 学会等名: NAIST Colloquium for Future-Pioneering 2010
  • 発表場所: NAIST, Nara(Invited Lecture)
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] たんぱく質間相互作用の制御・検出のための有機分子の創製 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大神田淳子
  • 学会等名: 九州大学先導化学研究所講演会
  • 発表場所: 九州大学先導化学研究所 (福岡)
  • 年月日: 2010-10-08
• [学会発表] たんぱく質間相互作用の制御・検出のための有機分子の創製 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大神田淳子
  • 学会等名: 九州大学先導化学研究所講演会
  • 発表場所: 九州大学先導化学研究所、福岡(招待講演)
  • 年月日: 2010-10-08
• [学会発表] たんぱく質-たんぱく質間相互作用を制御する有機分子の設計 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大神田淳子
  • 学会等名: 第43回若手ペプチド夏の勉強会
  • 発表場所: 淡路島 (兵庫)
  • 年月日: 2010-08-03
• [学会発表] たんぱく質-たんぱく質間相互作用を制御する有機分子の設計 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大神田淳子
  • 学会等名: 第43回若手ペプチド夏の勉強会
  • 発表場所: 淡路島、兵庫(招待講演)
  • 年月日: 2010-08-03
• [学会発表] Module assembly for disruption and detection of protein-protein interactions (2010)
  • 著者名/発表者名: J.Ohkanda
  • 学会等名: Gordon Research Conference, Bioorganic Chemistry
  • 発表場所: New Hampshire, USA(Invited presentation)
  • 年月日: 2010-06-14
• [学会発表] Module assembly for disruption and detection of protein-protein interactions (2010)
  • 著者名/発表者名: 大神田淳子
  • 学会等名: Gordon Research Conference Bioorganic Chemistry, Poster Talk
  • 発表場所: Proctor Academy, Andover (ニューハンプシャー、アメリカ) (招待講演)
  • 年月日: 2010-06-13
• [学会発表] K-Ras タンパク質間相互作用の制御を指向したグアニジル基含有アンカー型ファルネシル転移酵素阻害剤の細胞活性評価
  • 著者名/発表者名: 大神田淳子
  • 学会等名: 日本化学会第93春季年会
  • 発表場所: 立命館大学
• [学会発表] たんぱく質表面を標的とする有機分子の創製
  • 著者名/発表者名: 大神田淳子
  • 学会等名: 産研テクノサロン
  • 発表場所: 大阪大学
  • 招待講演
• [学会発表] Toward selective inactivation of K-Ras: Bivalent dual inhibitors for disrupting protein-protein interactions of protein prenyltransferases
  • 著者名/発表者名: 大神田淳子
  • 学会等名: 16th SANKEN International Symposium 2013
  • 発表場所: 大阪大学
• [学会発表] Natural product-based chemical probes for detecting 14-3-3-phospholigand interactions
  • 著者名/発表者名: 大神田淳子
  • 学会等名: G3 Meeting International, Japanese Nano-Macro Materials, Devices and System Research Alliance
  • 発表場所: 東京工業大学
  • 招待講演
• [学会発表] Natural product-based chemical probes for detecting 14-3-3-phospholigand interactions
  • 著者名/発表者名: 大神田淳子
  • 学会等名: The Sixth Peptide Engineering Meeting PEM6
  • 発表場所: Emory University, USA
  • 招待講演
• [学会発表] Fusicoccin-based fluorescent probes for detecting 14-3-3 interactions with phosphorylated ligands
  • 著者名/発表者名: 大神田淳子
  • 学会等名: 2012 Asian Chemical Biology Conference ACBC2012
  • 発表場所: Southern Beach Hotel & Resort Okinawa
  • 招待講演
• [備考]
  • URL: http://www.scl.kyoto-u.ac.jp/~uesugi/index.php
• [備考]
  • URL: http://www.sanken.osaka-u.ac.jp/~johkanda/index.htm