感染・炎症時の免疫細胞の体内動態と機能を制御するヘパラナーゼと細胞外マトリックス

• 研究課題/領域番号: 22390023
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 環境系薬学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 東 伸昭 東京大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (40302616)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2012年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2011年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2010年度: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円)
• キーワード: 微生物・感染症学 / 細胞外マトリックス / ヘパラナーゼ / ヘパラン硫酸 / 炎症 / マスト細胞 / ヘパリン / コラーゲン / 抗体医薬 / 顆粒球 / 敗血症 / 好中球 / 単球

研究概要

感染症やアレルギーに伴う局所炎症では、その引き金となる現象や炎症性サイトカインの発現誘導機構についての研究が盛んに行われてきた。一方、生体という環境下で炎症性細胞の動員はどのように調節されているのか、一度外界に放出された生理活性物質はどの程度の間保持され生物活性を発揮し続けるのか、等の点は、炎症制御法を考える上で重要であるにも関わらず着目されてこなかった。私はこの点に着目しつつ、ヘパラン硫酸・ヘパリンの切断酵素であるヘパラナーゼの機能を検討した。ヘパラナーゼによる細胞外マトリックスの切断が様々な場面で、炎症の発症とその拡散を調節し得ることを示唆する結果を得た。

研究成果

• [雑誌論文] Heparanase-mediated cleavage of macromolecular heparin accelerates release of granular components of mast cells from extracellular matrices. (2014)
  • 著者名/発表者名: Higashi N, Waki M, Sue M, Kogane Y, Shida H, Tsunekawa N, Hasan A, Sato T, Kitahara A, Kasaoka K, Hayakawa Y, Nakajima M, Irimura T.
  • 雑誌名: Biochemical Journal 巻: 458 ページ: 291-299
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heparanase Downmodulation in the Process of Epithelial-to-Mesenchymal Transition of Mouse Mammary Epithelial Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Kogane Y, Higashi N, Nishimura Y, Nakajima M, Irimura T
  • 雑誌名: J Glycomics Lipidomics 巻: 3 ページ: 107-107
• [雑誌論文] Heparanase Downmodulation in the Process of Epithelial-to-Mesenchymal Transition of Mouse Mammary Epithelial Cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kogane Y, Higashi N, Nishimura Y, Nakajima M, Irimura T.
  • 雑誌名: J Glycomics Lipidomics 巻: S1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asialoglycoprotein receptor promotes cancer metastasis by activating the EGFR-ERK pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Ueno S, Mojic M, Ohashi Y, Higashi N, Hayakawa Y, Irimura T
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 71(20)(IF:8.650) ページ: 6419-6427
• [雑誌論文] Loss of UDP-GalNAc : polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase 3 and reduced O-glycosylation in colon carcinoma cells selected for hepatic metastasis (2010)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Takeuchi H, Kanoh A, Miyahara N, Nemoto-Sasaki Y, Morimoto-Tomita M, Matsubara A, Ohashi Y, Waki M, Usami K, Mandel U, Clausen H, Higashi N, Irimura T
  • 雑誌名: Glycoconj J 巻: 27(2)(IF:1.882) ページ: 437-445
• [雑誌論文] Loss of UDP-GalNAc:polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase 3 and reduced O-glycosylation in colon carcinoma cells selected for hepatic metastasis (2010)
  • 著者名/発表者名: Kato Higashi Irimura, et al
  • 雑誌名: Glycoconj J 巻: 27 ページ: 267-276
  • 査読あり
• [雑誌論文] MGL2+ dermal dendritic cells are sufficient to initiate contact hypersensitivity in vivo (2009)
  • 著者名/発表者名: Kumamoto Y, Denda-Nagai K, Aida S, Higashi, N, Irimura T
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 4(5)(IF : 3.730)
• [雑誌論文] Potentiation of proliferation of some but not all human colon carcinoma cell lines by immobilized hepatic asialoglycoprotein receptor 1 (2009)
  • 著者名/発表者名: Fang J, Izawa R, Gomez-Santos L, Ueno S, Sawaguchi T, Usami K, Nodera Y, Takeuchi H, Ohashi Y, Higashi N, Irimura T
  • 雑誌名: Oncol. Res 巻: 17(10)(IF:1.634) ページ: 437-445
• [雑誌論文] Heparanase-mediated cleavage of macromolecular heparin accelerates release of granular components of mast cells from extracellular matrices
  • 著者名/発表者名: Higashi N, Waki M, Sue M, Kogane Y, Shida H, Tsunekawa N, Hasan A, Sato T, Kitahara A, Kasaoka K, Hayakawa Y, Nakajima M, Irimura T
  • 雑誌名: Biochem J 巻: (in press)(IF: 4.654)
• [学会発表] 結腸がんの転移微小環境におけるヘパラナーゼの関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 恒川直輝、東伸昭、中島元夫、入村達郎
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
• [学会発表] 結腸がんの転移微小環境におけるヘパラナーゼの関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 恒川直輝、東 伸昭、中島元夫、入村達郎
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、神奈川
• [学会発表] 好中球の血管外浸潤におけるヘパラナーゼの関与(学生優秀発表賞受賞) (2012)
  • 著者名/発表者名: 須江真由美、志田拓顕、東伸昭, ら
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道大学、札幌
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] EMTにおけるヘパラナーゼの変化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小金裕介、東伸昭、中島元夫、入村達郎
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道大学、札幌
• [学会発表] 内在性ヘパリンはコラーゲンゲル内でマスト細胞顆粒内酵素の拡散効率を調節する (2012)
  • 著者名/発表者名: 東伸昭、脇紀彦、須江真由美、小金裕介、志田拓顕、中島元夫、入村達郎
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道大学、札幌
• [学会発表] 好中球の血管外浸潤におけるヘパラナーゼの関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 須江真由美、志田拓顕、西村吉雄、脇紀彦、小金裕介、笠岡達彦、中島元夫、東伸昭、入村達郎
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道大学、札幌(※学生優秀発表賞を受賞)
• [学会発表] 好中球の血管外浸潤におけるヘパラナーゼの関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 須江真由美、志田拓顕、西村吉雄、脇紀彦、小金裕介、笠岡達彦、中島元夫、東伸昭、入村達郎
  • 学会等名: 第13回Pharmaco-Hemotology Symposium
  • 発表場所: 日本薬学会長井記念ホール、東京
• [学会発表] 乳腺上皮細胞の上皮間葉転換におけるヘパラナーゼの発現抑制 (2012)
  • 著者名/発表者名: 東伸昭、小金裕介、中島元夫、入村達郎
  • 学会等名: 第21回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: オリエンタルホテル広島、広島
• [学会発表] 細胞外マトリックス内でプロテアーゼ放出を制御する硫酸化糖鎖ヘパリンとヘパラナーゼ (2012)
  • 著者名/発表者名: 東伸昭、脇紀彦、中島元夫、入村達郎
  • 学会等名: 第17回日本病態プロテアーゼ学会
  • 発表場所: オークラアクトシティホテル浜松、静岡
• [学会発表] マスト細胞によるヘパラナーゼの取り込み、プロセシング、活性化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 脇紀彦、東伸昭、中島元夫、入村達郎
  • 学会等名: 第17回日本病態プロテアーゼ学会
  • 発表場所: オークラアクトシティホテル浜松、静岡
• [学会発表] 乳腺上皮細胞の上皮間葉転換におけるヘパラナーゼの発現抑制 (2012)
  • 著者名/発表者名: 東伸昭、脇紀彦、中島元夫、入村達郎
  • 学会等名: 第31回日本糖質学会年会
  • 発表場所: 鹿児島市民文化ホール、鹿児島
• [学会発表] Roles of heparanase expression in local and systemic inflammation (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Shida, Mayumi Sue, Noriko Komatsu, Michihiko Waki, Yoshio Nishimura, Motowo Nakajima, Nobuaki Higashi and Tatsuro Irimura
  • 学会等名: International Symposium on Glyco-minded Biology of Diseases as a Basis of Pharmaceutical Sciences
  • 発表場所: Ito Memorial Hall, The University of Tokyo, Tokyo
• [学会発表] 好中球の血管外浸潤におけるヘパラナーゼの関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 須江真由美、志田拓顕、西村吉雄、脇 紀彦、小金裕介、笠岡達彦、中島元夫、東 伸昭、入村達郎
  • 学会等名: 第13回 Pharmaco-Hematologyシンポジウム
  • 発表場所: 日本薬学会長井記念ホール、東京
• [学会発表] Heparanase regulates immune cell functions (2011)
  • 著者名/発表者名: Higashi N, Sasaki N, et al
  • 学会等名: Second Polish Congress of Biochemistry and Cell Biology
  • 発表場所: Krakow, Poland(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-07
• [学会発表] Regulated expression of heparanase in neutrophil extravasation (2011)
  • 著者名/発表者名: Sue, Higashi, Nishimura, Nakajima, Irimura
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸国際会議場(神戸)
  • 年月日: 2011-08-24
• [学会発表] 顆粒内ヘパリンの切断酵素ヘパラナーゼはマスト細胞の機能を調節する (2011)
  • 著者名/発表者名: 東伸昭、小金裕介、志田拓顕, ら
  • 学会等名: 第30回日本糖質学会年会
  • 発表場所: 長岡リリックホールとパイプ長岡、新潟
  • 年月日: 2011-07-13
• [学会発表] Altered resolution of peritoneal inflammation in MMP-9-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kolaczkowska E, Higashi N, et al
  • 学会等名: 10th World Congress on Inflammation
  • 発表場所: Paris, France
  • 年月日: 2011-06-27
• [学会発表] Asialoglycoprotein Receptor Promotes Lung Metastasis by Activating the EGFR-ERK Pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Irimura T, Ueno S, Mojic M, Ohashi Y, Higashi N, Hayakawa Y
  • 学会等名: 2011 Annual Conference of the Society for Glycobiology
  • 発表場所: The Westin Seattle, WA, USA
• [学会発表] Altered resolution of peritoneal inflammation in MMP-9-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kolaczkowska E, Higashi N, Nishimura Y, Nakajima M, Irimura T, Opdenakker G
  • 学会等名: 10th World Congress on Inflammation (WCI2011)
  • 発表場所: Palais des Congres, Paris
• [学会発表] 顆粒内ヘパリンの切断酵素ヘパラナーゼはマスト細胞の機能を調節する (2011)
  • 著者名/発表者名: 東伸昭、小金裕介、志田拓顕、土川泰明、中島元夫、入村達郎
  • 学会等名: 第30回日本糖質学会年会
  • 発表場所: 長岡リリックホールとハイブ長岡、新潟
• [学会発表] Heparanase regulates immune cell functions (2011)
  • 著者名/発表者名: Higashi N, Sasaki N, Komatsu N, Taka T, Waki M, Sue M, Kogane Y, Kolaczkowska E, Nishimura Y, Nakajima M, Irimura T
  • 学会等名: Second Polish Congress of Biochemistry and Cell Biology
  • 発表場所: Krakow
  • 招待講演
• [学会発表] Release of mast cell granular components from collagen gel is assisted by fragmented heparin (2011)
  • 著者名/発表者名: Higashi N, Irimura T
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ、千葉
• [学会発表] Heparanase regulates immune cell functions (2010)
  • 著者名/発表者名: Higashi, Waki, Sue, Kogane, Nishimura, Nakajima, Irimura
  • 学会等名: ICS2010 (25^<th> International Carbohydrate Symposium)
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉)
  • 年月日: 2010-08-05
• [学会発表] モノクローナル抗体を用いた末梢血及び骨髄由来細胞におけるヘパラナーゼの発現 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小金裕介、須江真由美、脇紀彦、志田拓顕、東伸昭、入村達郎
  • 学会等名: 第11回Pharmaco-Hematologyシンポジウム
  • 発表場所: 日本薬学会長井記念ホール(東京)
  • 年月日: 2010-06-18
• [学会発表] モノクローナル抗体を用いた末梢血及び骨髄由来細胞におけるヘパラナーゼの発現 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小金裕介、須江真由美、脇紀彦、志田拓顕、中島元夫、東伸昭、入村達郎
  • 学会等名: 第11回Pharmaco-Hemotology Symposium
  • 発表場所: 日本薬学会長井記念ホール、東京
• [学会発表] Heparanase regulates immune cell functions (2010)
  • 著者名/発表者名: Higashi N, Waki M, Sue M, Kogane Y, Nishimura Y, Nakajima M, Irimura T
  • 学会等名: 25th International Carbohydrate Symposium(ICS2010)
  • 発表場所: Makuhari Messe, Chiba
• [学会発表] Regulated expression of heparanase in neutrophil extravasation (2010)
  • 著者名/発表者名: Sue M, Higashi N, Nishimura Y, Nakajima M, Irimura T
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Kobe Portopia Hotel & Kobe International Exhibition Hall, Kobe
• [学会発表] MGL2+ dermal dendritic cells are sufficient to initiate contact hypersensitivity in vivo (2009)
  • 著者名/発表者名: Denda-Nagai K, Kumamoto Y, Aida S, Higashi N, Irimura T
  • 学会等名: 17th International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophages 2009
  • 発表場所: KKR Hotel Kanazawa
• [学会発表] REGULATION OF HEPARANASE IN NEUTROPHILS THROUGH DEGRANULATION (2009)
  • 著者名/発表者名: Sue M, Higashi N, Nakajima M, Irimura T
  • 学会等名: The 9th World Congress on Inflammation
  • 発表場所: Keio Plaza Hotel, Tokyo
• [学会発表] アシアロ糖蛋白質受容体を介した結合はヒト大腸癌細胞の増殖を促進する (2009)
  • 著者名/発表者名: 東伸昭、上野傑、大橋愛美、入村達郎
  • 学会等名: 第18回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 旭川グランドホテル
• [学会発表] ヘパラナーゼによる免疫細胞の機能調節 (2009)
  • 著者名/発表者名: 東伸昭、須江真由美、脇紀彦、中島元夫、入村達郎
  • 学会等名: 第29回日本糖質学会年会
  • 発表場所: 飛騨・世界生活文化センター
• [学会発表] 接触過敏症におけるMGL2を発現する真皮樹状細胞の重要性/MGL2+ dermal dendritic cells in contact hypersensitivity (2009)
  • 著者名/発表者名: Denda-Nagai K, Kumamoto Y, Higashi N, Irimura T
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
• [学会発表] Heparanase release is involved in neutrophil extravasation (2009)
  • 著者名/発表者名: Sue M, Higashi N, Irimura T
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
• [図書] 生物学辞典(項目担当) (2010)
  • 著者名/発表者名: 東伸昭
  • 総ページ数: 1382
  • 出版者: 東京化学同人
• [備考]
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~cancer/labpage/http://higashinoimmunology.jimdo.com/
• [備考]
  • URL: http://bioscience123-ph-ut.jimdo.com/
• [備考]
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~cancer/labpage/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~cancer/labpage/index.html
• [産業財産権] 抗炎症剤及び薬用組成物 (2009)
  • 発明者名: 西村吉男、東 伸昭、入村達郎、須 江真由美
  • 権利者名: 財団法人微生物化学研究会
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2009-12-01
  • 外国