TGF-βシグナルの細胞応答選択的な制御手法の研究

• 研究課題/領域番号: 22390052
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 宮澤 恵二 山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 教授 (40209896)
• 連携研究者: 望月 光由 山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 助教 (90174341) ; 許 昭俊 山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 助教 (00345703)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2012年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2011年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2010年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
• キーワード: 細胞内シグナル伝達 / 細胞増殖因子 / シグナル伝達 / 細胞運動性 / Pin1 / ペプチドブロッカー

研究概要

Transforming growth factor(TGF)-βは標的細胞に多様な細胞応答を惹起することにより、個体の恒常性維持において重要な役割を果たしている。本研究において、転写因子 Olig1 が TGF-βシグナル依存的に Smad2/3 と協調し、細胞運動性を促進することが明らかになった。また、Smad2/3 と Olig1 の相互作用を阻害することにより、TGF-βによる細胞運動亢進作用を選択的に抑制することに成功した。これらの知見により、TGF-βによる細胞応答を選択的に制御する手法の開発へと道が開かれた。

研究成果

• [雑誌論文] Oligodendrocyte transcription factor 1 (Olig1) is a Smad cofactor involved in cell motility induced by transforming growth factor-β. (2013)
  • 著者名/発表者名: Motizuki, M., Isogaya, K., Miyake, K., Ikushima, K., Kubota, T., Miyazono, K., Saitoh, M., and Miyazawa, K
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Basolateral BMP signaling in polarized epithelial cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Saitoh, M., Shirakihara, T., Fukasawa, A., Horiguchi, K., Sakamoto, K., Sugiya, H., Beppu, H., Fujita, Y., Morita, I., Miyazono, K., and Miyazawa, K
  • 雑誌名: PLosONE 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Basolateral BMP signaling in polarized epithelial cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Saitoh, M.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional and post-transcriptional regulation in TGF-β-mediated epithelial-mesenchymal transition. (2012)
  • 著者名/発表者名: Saitoh,, M. and Miyazawa, K
  • 雑誌名: J. Biochem 巻: 151 ページ: 563-571
  • NAID: 10031166097
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure of dominant-negative helix-loop-helix transcriptional regulator HHM representing the autoinhibition state (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishii, R., Seto, A., Isogaya, K., Seto, A., Koinuma, D., Watanabe, Y., Arisaka, F., Yaguchi, S., Ikushima, H., Dohmae, N., Miyazono, K., Miyazawa, K., Ishitani, R., and Nureki, O.
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 31 ページ: 2541-2552
  • 査読あり
• [雑誌論文] TGF-βdrives epithelial-mesenchymal transition through δEF1-mediated downregulation of ESRP (2012)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi, K., Sakamoto, K., Koinuma, D., Semba, K., Inoue, A., Inoue, S., Fujii, H., Yamaguchi, A., Miyazawa,K., Miyazono K., and Saitoh, M
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 31 ページ: 3190-3201
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional and post-transcriptional regulation in TGF-β-mediated epithelial-mesenchymal transition. (2012)
  • 著者名/発表者名: Saitoh, M.
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 151 号: 6 ページ: 563-571
  • DOI: 10.1093/jb/mvs040
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure of a dominant-negative helix-loop-helix transcriptional regulator suggests mechanisms of autoinhibition (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishii R
  • 雑誌名: EMBO Journal 巻: 31 号: 11 ページ: 2541-2552
  • DOI: 10.1038/emboj.2012.77
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glioma-initiating cells retain their tumorigenicity through integration of the Sox axis and Oct4 (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikushima, H., Todo, T., Ino, Y., Takahashi, M., Saito, N., Miyazawa, K., and Miyazono, K
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 286 ページ: 41434-41441
  • 査読あり
• [雑誌論文] RB1CC1 positively regulates TGF-βsignaling through modulation of Arkadia E3 ubiquitin ligase activity (2011)
  • 著者名/発表者名: Koinuma, D., Shinozaki, M., Nagano, Y., Ikushima, H., Horiguchi, K., Goto, K., Chano, T., Saitoh, M., Imamura, T., Miyazono, K., and Miyazawa, K
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 286 ページ: 32502-32512
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of p53 activity through the cooperative action of Ski and histone deacetylase SIRT1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Inoue, Y., Iemura, S-i., Natsume, T., Miyazawa, K., and Imamura, T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 286 ページ: 6311-6320
  • 査読あり
• [雑誌論文] TGF-βregulates FGF receptor isoform switching and epithelial-mesenchymal transition (2011)
  • 著者名/発表者名: Shirakihara, T., Horiguchi, K., Miyazawa, K., Ehata, S., Shibata, T., Morita, I., Miyazono, K., and Saitoh, M
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 30 ページ: 783-795
  • 査読あり
• [雑誌論文] RB1CC1 protein positively regulates transforming growth factor-beta signaling through the modulation of Arkadia E3 ubiquitin ligase activity (2011)
  • 著者名/発表者名: Koinuma D
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 286 号: 37 ページ: 32502-32512
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.227561
  • 査読あり
• [雑誌論文] TGF-β derives epithelial-mesenchymal transition through δEF1-mediated downregulation of ESRP (2011)
  • 著者名/発表者名: 堀口華奈
  • 雑誌名: Oncogene 巻: (掲載確定)(印刷中) 号: 26 ページ: 3190-3201
  • DOI: 10.1038/onc.2011.493
  • 査読あり
• [雑誌論文] TGF-βregulates FGF receptor isoform switching and epithelial-mesenchvmal transition. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shirakihara, et al.
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 30 ページ: 783-795
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arkadia complexes with clathrin adaptor AP2 and regulates EGF signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: Mizutani, A., Saitoh, M., Imamura, T., Miyazawa, K., and Miyazono, K
  • 雑誌名: J..Biochem 巻: 148 ページ: 733-741
  • NAID: 10027879992
  • 査読あり
• [雑誌論文] Smad7 inhibits transforming growth factor-βfamily type I receptors through two distinct modes of interaction (2010)
  • 著者名/発表者名: Kamiya, Y., Miyazono, K., and Miyazawa, K
  • 雑誌名: Biol. Chem 巻: 285 ページ: 30804-30813
  • 査読あり
• [雑誌論文] Smad7 inhibits transforming growth factor-βfamily type I receptors through two distinct modes of interaction (2010)
  • 著者名/発表者名: Kamiya, et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 285 ページ: 30804-30813
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a phosphorylation site in c-Ski as serine 515 (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagata, et al.
  • 雑誌名: J..Bioc.hem. 巻: 148 ページ: 423-427
  • 査読あり
• [学会発表] TGF-βによる運動性促進に必須であるSmad-Olig1複合体形成はPin1によって制御される (2012)
  • 著者名/発表者名: 望月光由、斉藤正夫、宮澤恵二
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] Pin1 regulates the cooperative action of Smad2/3 and Olig1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Keiji Miyazawa
  • 学会等名: Ludwig Foundation TGF-βmeeting
  • 発表場所: Leiden, Nederland
  • 年月日: 2012-08-29
• [学会発表] Selective regulation of TGF-β-induced cellular responses: TGF-βFamily (2012)
  • 著者名/発表者名: Keiji Miyazawa
  • 学会等名: Signal Network in Biologocal Functions The 1st International Symposium by JSPS Core-to-Core Program "Cooperative International Framework in TGF-βFamily Signaling"
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2012-01-23
• [学会発表] Selective regulation of TGF-β-induced cellular responses (2012)
  • 著者名/発表者名: Keiji Miyazawa
  • 学会等名: TGF-β Family : Signal Network in Biologocal Functions The 1st International Symposium by JSPS Core-to-Core Program "Cooperative International Framework in TGF-β Family Signaling"
  • 発表場所: 東京大学小柴記念ホール(東京都)(招待講演)
  • 年月日: 2012-01-23
• [学会発表] Smad共役因子Olig1はTGF-βにより誘導される細胞運動を制御する (2011)
  • 著者名/発表者名: 望月光由、齋藤正夫、宮澤恵二
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] Smad共役因子Olig1はTGF-βにより誘導される細胞運動を制御する (2011)
  • 著者名/発表者名: 望月光由
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] Olig1 is a Smad cofactor that mediates TGF-β-induced cell motility (2011)
  • 著者名/発表者名: Keiji Miyazawa
  • 学会等名: Ludwig Foundation TGF-βmeeting
  • 発表場所: Uppsala, Sweden
  • 年月日: 2011-08-18
• [学会発表] How to achieve cellular-response-selective regulation of TGF-βsignaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Keiji Miyazawa
  • 学会等名: KSBMB
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2011-05-17
• [学会発表] Olig1 is an essential transcription factor for the TGF-β-induced cell migration (2010)
  • 著者名/発表者名: Mitsuyoshi Motizuki, Masao Saitoh, and Keiji Miyazawa
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: Kobe
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] The role of Smad-Olig1 transcription complex in TGF-βsignaling (2010)
  • 著者名/発表者名: Keiji Miyazawa
  • 学会等名: Ludwig Foundation TGF-βmeeting
  • 発表場所: Leiden, Nederland
  • 年月日: 2010-09-02
• [学会発表] An-Id-like molecule, Maid, is a cellular-response selective regulator of TGF-βsignaling (2010)
  • 著者名/発表者名: Keiji Miyazawa
  • 学会等名: 藤原セミナー
  • 発表場所: 苫小牧
  • 年月日: 2010-07-15
• [学会発表] Pin1 regualtes the cooperative action of Smad2/3 and Olig1
  • 著者名/発表者名: Keiji Miyazawa
  • 学会等名: Ludwig foundation TGF-beta meeting
  • 発表場所: Leiden University Medical Center (Leiden, Holland)
• [学会発表] TGF-β enhances cell migration through the Pin1-regualted Smad-Olig1 transcriptional complex.
  • 著者名/発表者名: 望月光由
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市教育文化会館（札幌市）
• [図書] がん増殖と悪性化の分子機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 澤恵二
  • 総ページ数: 13
  • 出版者: 化学同人
• [備考]
  • URL: http://www.med.yamanashi.ac.jp/basic/bioche02/bioch2.html
• [備考] 生化学講座第２教室
  • URL: http://www.med.yamanashi.ac.jp/basic/bioche02/bioch2.html
• [備考]
  • URL: http://www.med.yamanashi.ac.jp/basic/bioche02/