ＰＳＧＬ－１受容体を介するエンテロウイルス７１感染・病原性発現の分子基盤

• 研究課題/領域番号: 22390092
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 清水 博之 国立感染症研究所, ウイルス第二部, 室長 (90270644)
• 連携研究者: 西村 順裕 国立感染症研究所, ウイルス第二部 第二室, 主任研究官 (00392316)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 15,600千円 (直接経費: 12,000千円、間接経費: 3,600千円); 2012年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2011年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2010年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
• キーワード: エンテロウイルス / 受容体 / エンテロウイルス71 / PSGL-1 / 感染モデル / 手足口病 / レセプター / 病原性 / 感染動物モデル / カニクイザル / ウイルス / 感染症

研究概要

エンテロウイルス71(EV71)は、手足口病の原因ウイルスであり、致死的脳炎を含む様々な中枢神経疾患を引き起こす。本研究では、EV71と機能的宿主受容体であるヒトPSGL-1との結合の分子的基盤を解析した。我々は、PSGL-1のN末端領域におけるチロシン硫酸化がEV71結合に重要であることを明らかにした。EV71カプシドアミノ酸VP1-145は、VP1-244を介して、PSGL-1のN末端硫酸化チロシンへのEV71 の結合をコントロールすることから、EV71感染におけるPSGL-1依存性ウイルス増殖および病原性へのVP1-145の関与が示唆される。

研究成果

• [雑誌論文] Surveillance of hand, foot, and mouth disease for a vaccine (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H, Nakashima K
  • 雑誌名: Lancet Infect Dis 巻: 14 号: 4 ページ: 262-3
  • DOI: 10.1016/s1473-3099(13)70330-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Case of Atypical Hand-Foot-and-Mouth Disease Caused by Coxsackievirus A6: Differential Diagnosis from Varicella in a Pediatric Intensive Care Unit (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasui Y, Makino T, Hanaoka N, Shimizu H, Kanou K, Kobayashi M, Konagaya M, Fujimoto T
  • 雑誌名: Japanese Journal of Infectious Diseases 巻: 66 号: 6 ページ: 564-566
  • DOI: 10.7883/yoken.66.564
  • NAID: 130003390346
  • ISSN: 1344-6304, 1884-2836
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Strain-Specific Epitope of Enterovirus 71 Identified by Cryo-Electron Microscopy of the Complex with Fab from Neutralizing Antibody (2013)
  • 著者名/発表者名: Lee H, Cifuente JO, Ashley RE, Conway JF, Makhov AM, Tano Y, Shimizu H, Nishimura Y, Hafenstein S
  • 雑誌名: J Virol 巻: 87 号: 21 ページ: 11363-11370
  • DOI: 10.1128/jvi.01926-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enterovirus 71 Binding to PSGL-1 on Leukocytes : VP1-145 Acts as a Molecular Switch to Control Receptor Interaction (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Y, Lee H, Hafenstein S, Kataoka C, Wakita T, Bergelson JM, Shimizu H
  • 雑誌名: PLoS Pathog 巻: 9 号: 7 ページ: e1003511-e1003511
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1003511
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Manifestations of Coxsackievirus A6 Infection Associated with a Major Outbreak of Hand, Foot, and Mouth Disease in Japan (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Makino T, Hanaoka N, Shimizu H, Enomoto M, Okabe N, Kanou K, Konagaya M, Oishi K, Fujimoto T
  • 雑誌名: Japanese Journal of Infectious Diseases 巻: 66 号: 3 ページ: 260-261
  • DOI: 10.7883/yoken.66.260
  • NAID: 130003381685
  • ISSN: 1344-6304, 1884-2836
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxysterol-binding protein (OSBP) family I is the target of minor enviroxime-like compounds (2013)
  • 著者名/発表者名: Arita M, Kojima H, Nagano T, Okabe T, Wakita T, Shimizu H
  • 雑誌名: J Virol 巻: 87 号: 8 ページ: 4252-4260
  • DOI: 10.1128/jvi.03546-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantification of the dynamics of enterovirus 71 infection by experimental-mathematical investigation (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara M, Iwami S, Sato K, Nishimura Y, Shimizu H, Aihara K, Koyanagi Y
  • 雑誌名: J Virol 巻: 87 号: 1 ページ: 701-705
  • DOI: 10.1128/jvi.01453-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] 東アジア地域を中心とした手足口病流行の現状 (2013)
  • 著者名/発表者名: 清水博之
  • 雑誌名: 感染症 巻: 43
• [雑誌論文] Multiple Independent Emergences of Type 2 Vaccine-Derived Polioviruses during a Large Outbreak in northern Nigeria (2013)
  • 著者名/発表者名: Burns CC et al.
  • 雑誌名: J Virol 巻: 87 号: 9 ページ: 4907-4922
  • DOI: 10.1128/jvi.02954-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cellular receptors for human enterovirus species A (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Y, Shimizu H
  • 雑誌名: Front Microbiol 巻: 3 ページ: 105-105
  • DOI: 10.3389/fmicb.2012.00105
  • 査読あり
• [雑誌論文] Valosin-Containing Protein (VCP/p97) Is Required for Poliovirus Replication and Is Involved in Cellular Protein Secretion Pathway in Poliovirus Infection (2012)
  • 著者名/発表者名: Arita M, Wakita T, Shimizu H
  • 雑誌名: J Virol 巻: 86 号: 10 ページ: 5541-5553
  • DOI: 10.1128/jvi.00114-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a transcription-reverse transcription concerted reaction method for specific detection of human enterovirus 71 from clinical specimen (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakajima N, Kitamori Y, Ohnaka S, Mitoma Y, Mizuta K, Wakita T, Shimizu H, Arita M
  • 雑誌名: J Clin Microbiol 巻: 50 号: 5 ページ: 1764-1768
  • DOI: 10.1128/jcm.00394-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enterovirus 71 encephalomyelitis and Japanese encephalitis can be distinguished by topographic distribution of inflammation and specific intraneuronal detection of viral antigen and RNA in the central nervous system (2012)
  • 著者名/発表者名: Wong KT, Ng KY, Ong KC, Ng WF, Shankar SK, Mahadevan A, Radotra B, Su JI, Lau G, Ling AE, Chan KP, Macorelles P, Desai AS, Ravi V, Nagata N, Shimizu H, Takasaki T
  • 雑誌名: Neuropath Appl Neuro 巻: 38(1365-2990.2011.01247.x) ページ: 443-453
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hand, Foot, and Mouth Disease Caused by Coxsackievirus A6, Japan, 2011 (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto T, Iizuka S, Enomoto M, Abe K, Yamashita K, Hanaoka N, Okabe N, Yoshida H, Yasui Y, Kobayashi M, Fujii Y, Tanaka H, Yamamoto M, Shimizu H
  • 雑誌名: Emerg Infect Dis 巻: 18 号: 2 ページ: 337-339
  • DOI: 10.3201/eid1802.111147
  • 査読あり
• [雑誌論文] 手足口病特集「感染症動向2013」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 清水博之
  • 雑誌名: メディカル朝日 巻: 1 ページ: 28-30
  • NAID: 40019550130
• [雑誌論文] 手足口病の問題点 (2012)
  • 著者名/発表者名: 清水博之
  • 雑誌名: 小児科 巻: 53 ページ: 751-758
  • NAID: 40019344625
• [雑誌論文] Enterovirus 71 encephalomyelitis and Japanese encephalitis can be distinguished by topographic distribution of inflammation and specific intraneuronal detection of viral antigen and RNA in the central nervous system (2012)
  • 著者名/発表者名: Wong KT et al.
  • 雑誌名: Neuropathology and Applied Neurobiology 巻: 38 号: 5 ページ: 443-453
  • DOI: 10.1111/j.1365-2990.2011.01247.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphatidylinositol-4 kinase III beta is a target of enviroxime-like compounds for anti-poliovirus activity (2011)
  • 著者名/発表者名: Arita M, Kojima H, Nagano T, Okabe T, Wakita T, Shimizu H
  • 雑誌名: J Virol 巻: 85 号: 5 ページ: 2364-2372
  • DOI: 10.1128/jvi.02249-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adaptive mutations in the genomes of enterovirus 71 strains following infection of mouse cells expressing human P-selectin glycoprotein ligand-1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyamura K, Nishimura Y, Abo M, Wakita T, and Shimizu H
  • 雑誌名: J Gen Virol 巻: 92 号: 2 ページ: 287-291
  • DOI: 10.1099/vir.0.022418-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tyrosine sulfation of the amino terminus of PSGL-1 is critical for enterovirus 71 infection (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Y, Wakita T, and Shimizu H
  • 雑誌名: PLoS Pathog 巻: 6 号: 11 ページ: e1001174-e1001174
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1001174
  • 査読あり
• [雑誌論文] A bifunctional anti-enterovirus compound that inhibits replication and early stage of enterovirus 71 infection (2010)
  • 著者名/発表者名: Arita M, Takebe Y, Wakita T, and Shimizu H
  • 雑誌名: J Gen Virol 巻: 91 号: 11 ページ: 2734-44
  • DOI: 10.1099/vir.0.023374-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] 手足口病の大規模流行と原因ウイルス (2010)
  • 著者名/発表者名: 清水博之
  • 雑誌名: 日本医事新報 巻: 4673 ページ: 91-91
• [雑誌論文] Tyrosine sulfation of the amino terminus of PSGL-1 is critical for enterovirus 71 infection (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Y, et al.
  • 雑誌名: PLoS Pathog 巻: 6
  • 査読あり
• [雑誌論文] A bifunctional anti-enterovirus compound that inhibits replication and early stage of enterovirus 71 infection (2010)
  • 著者名/発表者名: Arita M, et al.
  • 雑誌名: J Gen Virol 巻: 91 ページ: 2734-2744
  • 査読あり
• [雑誌論文] エンテロウイルス遺伝子が検出されEV71抗体上昇が確認された急性脳炎(辺縁系脳炎)症例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 藤本嗣人, ら
  • 雑誌名: 病原微生物検出情報 巻: 31 ページ: 235-235
• [学会発表] VP1-145 of enterovirus 71 is one of the determinants for pathogenicity in a cynomolgus monkey model (2014)
  • 著者名/発表者名: Kataoka C, Nishimura Y, Suzuki T, Kotani O, Iwata N, Nagata A, Ami Y, Shimizu H
  • 学会等名: Europic 2014
  • 発表場所: Belgium
• [学会発表] Current status of hand, foot, and mouth disease outbreaks and EV71 infection in Japan and Asian countries (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H
  • 学会等名: The 7th China-Korea-Japan Forum on Communicable Disease Control and Prevention
  • 発表場所: Beijing, China
  • 年月日: 2013-11-25
• [学会発表] アジアにおける手足口病とエンテロウイルス感染症流行の現状 (2013)
  • 著者名/発表者名: 清水博之
  • 学会等名: 第87回日本感染症学会学術講演会・第61回日本化学療法学会総会合同学会、シンポジウム「世界的視野でみる感染症疫学とその対策」
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2013-06-05
• [学会発表] Hand, Foot, and Mouth Disease and infectious agent surveillance in Japan (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H
  • 学会等名: International Workshop on Hand, Foot and Mouth Disease
  • 発表場所: Hanoi, Vietnam
• [学会発表] Molecular Epidemiology and Virulence (viral) factors of EV71 (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H
  • 学会等名: International Workshop on Hand, Foot and Mouth Disease
  • 発表場所: Hanoi, Vietnam
• [学会発表] エンテロウイルス71と受容体PSGL-1との結合:VP1-145は受容体特異性を制御する分子スイッチである (2013)
  • 著者名/発表者名: 西村順裕、Hyunwook Lee、Susan Hafenstein、片岡周子、脇田隆字、Jeffrey M. Bergelson、清水博之
  • 学会等名: 第61回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸市
• [学会発表] RD-A細胞を用いたHuman enterovirus Aの分離 (2013)
  • 著者名/発表者名: 飯塚節子、清水博之
  • 学会等名: 第61回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸市
• [学会発表] エンテロウイルス71のカニクイザルにおける病原性の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 片岡周子、西村順裕、鈴木忠樹、小谷治岩田奈織子、永田典代、網康至、清水博之
  • 学会等名: 第61回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸市
• [学会発表] Molecular Epidemiology and Virulence (viral) factors of EV71 (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H
  • 学会等名: International Workshop on Hand, Foot and Mouth Disease
  • 発表場所: Hanoi, Viet Nam
  • 招待講演
• [学会発表] Hand, foot, and mouth disease and infectious agent surveillance in Japan (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H
  • 学会等名: International Workshop on Hand, Foot and Mouth Disease
  • 発表場所: Hanoi, Viet Nam
  • 招待講演
• [学会発表] VCP/p97はポリオウイルスの複製に必要とされる新規宿主因子でありウイルス感染における細胞蛋白質分泌経路に関与する (2012)
  • 著者名/発表者名: 有田峰太郎、脇田隆字、清水博之
  • 学会等名: 第60回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-11-14
• [学会発表] Valosin containing protein (VCP/p97) is required for replication of poliovirus and inhibition of cellular protein secretion caused by viral proteins (2012)
  • 著者名/発表者名: Arita M, Wakita T, Shimizu H
  • 学会等名: The 17th Meeting of the European Study Group on the Molecular Biology of Picornaviruses.
  • 発表場所: Saint Raphael, France
• [学会発表] The cryoEM structure of EV71 bound by fragments of neutralizing antibody predicts a mechanism of neutralization by crosslinking and competition with PSGL-1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Lee H, Cifuente JO, Carnegie MS, Markoff A, Conway J, Shimizu H, Tano Y, Nishimura Y, Hafenstein S
  • 学会等名: The 17th Meeting of the European Study Group on the Molecular Biology of Picornaviruses
  • 発表場所: Saint Raphael, France
• [学会発表] Genetic analysis of PSGL-1-tropic enterovirus 71 isolates from clinical samples (2012)
  • 著者名/発表者名: Umami RN, Hosomi T, Nishimura Y, Shimizu H
  • 学会等名: The 17th Meeting of the European Study Group on the Molecular Biology of Picornaviruses
  • 発表場所: Saint Raphael, France
• [学会発表] Valosin containing protein (VCP/p97) is required for replication of poliovirus and inhibition of cellular protein secretion caused by viral proteins (2012)
  • 著者名/発表者名: Arita M et al.
  • 学会等名: The 17th Meeting of the European Study Group on the Molecular Biology of Picornaviruses
  • 発表場所: Saint Raphael, France
• [学会発表] Hand, foot, and mouth disease outbreaks in the Asia-Pacific region (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H
  • 学会等名: Pasteur Institute in Ho Chi Minh City 120 Years for Control and Prevention of Communicable Diseases
  • 発表場所: Ho Chi Minh City
  • 年月日: 2011-11-17
• [学会発表] Hand, foot, and mouth disease outbreaks in the Asia-Pacific region (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H
  • 学会等名: Pasteur Institute in Ho Chi Minh City 120 Years for Control and Prevention of Communicable Diseases
  • 発表場所: Ho Chi Minh City, Viet Nam
  • 年月日: 2011-11-17
• [学会発表] Analysis of amino acid determinants of enterovirus 71 responsible for the PSGL-1-binding phenotype (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Y, et al
  • 学会等名: XV International Congress of Virology
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] Phosphatidylinositol 4-kinase iii beta is a target of enviroxime-like compounds for antipoliovirus activity (2011)
  • 著者名/発表者名: Arita M, et al
  • 学会等名: XV International Congress of Virology
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] Coxsackievirus A24 variant uses O-Linked glycoconjugates with terminal sialic acid as cellular receptors on human ocular cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Mistry N, et al
  • 学会等名: XV International Congress of Virology
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2011-09-12
• [学会発表] PSGL-1-dependent and -independent replication of enterovirus 71 (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H
  • 学会等名: The 1st International Symposium of Vaccine Development against Human Hand-Foot-and-Mouth Diseases
  • 発表場所: ZhuNan, Taiwan
  • 年月日: 2011-09-04
• [学会発表] PSGL-1-dependent and-independent replication of enterovirus 71 (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H
  • 学会等名: The 1st International Symposium of Vaccine Development against Human Hand-Foot-and-Mouth Diseases
  • 発表場所: ZhuNan, Taiwan
  • 年月日: 2011-09-04
• [学会発表] Analysis of amino acid determinants of enterovirus 71 responsible for the PSGL-1-binding phenotype (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Y, Wakita T, Shimizu H
  • 学会等名: XV International Congress of Virology
  • 発表場所: Sapporo
• [学会発表] アジア地域におけるエンテロウイルス71感染症の流行 (2011)
  • 著者名/発表者名: 清水博之
  • 学会等名: 第52回日本臨床ウイルス学会
  • 発表場所: 津市
• [学会発表] コクサッキーA16型ウイルスの白血球系細胞株における増殖の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 西村順裕, ら
  • 学会等名: 第58回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: あわぎんホール(徳島市)
  • 年月日: 2010-11-08
• [学会発表] 2つの作用点を持つ新規抗エンテロウイルス化合物の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 有田峰太郎, ら
  • 学会等名: 第58回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: あわぎんホール(徳島市)
  • 年月日: 2010-11-08
• [学会発表] Characterization of cellular and viral factors involved in PSGL-1-dependent viral replication of enterovirus 71 (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Y, et al.
  • 学会等名: Symposium on Receptor, Immunopathogenesis, and Therapy of Enterovirus 71 Infection
  • 発表場所: National Cheng Kung University Tainan, Taiwan
  • 年月日: 2010-10-09
• [学会発表] Involvement of host and viral factors for interaction of PSGL-1 with enterovirus 71 (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Y, et al.
  • 学会等名: The 2^<nd> International Symposium "Vaccine from Research to Product Launch"
  • 発表場所: NHRI Zhunan, Taiwan
  • 年月日: 2010-10-08
• [学会発表] Tyrosine sulfation of the amino terminus of PSGL-1 is critical for enterovirus 71 infection (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Y, et al.
  • 学会等名: 16th Meeting of the European Study Group on the Molecular Biology of Picornaviruses
  • 発表場所: University of St.Andrews, Scotland
  • 年月日: 2010-09-12
• [学会発表] Tyrosine sulfation of the amino terminus of PSGL-1 is critical for enterovirus 71 infection (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Y, Wakita T, Shimizu H
  • 学会等名: 16th Meeting of the European Study Group on the Molecular Biology of Picornaviruses
  • 発表場所: Scotland
• [学会発表] Characterization of cellular and viral factors involved in PSGL-1-dependent viral replication of enterovirus 71 (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Y, Miyamura K, Shimizu H
  • 学会等名: EV71 workshop at National Cheng Kung University
  • 発表場所: Taiwan
• [学会発表] Involvement of host and viral factors for interaction of PSGL-1 with enterovirus 71 (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Y, Miyamura K, Shimizu H
  • 学会等名: The 2^<nd> International Vaccine Symposium
  • 発表場所: Taiwan
• [学会発表] コクサッキーA16型ウイルスの白血球系細胞株における増殖の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 西村順裕、脇田隆字、清水博之
  • 学会等名: 第58回日本ウイルス学会
  • 発表場所: 徳島市
• [学会発表] Genetic and Phenotypic Diversity of Enterovirus 71
  • 著者名/発表者名: Shimizu H
  • 学会等名: Current Progress in Enterovirus 71 Research in the Asia-Pacific Region
  • 発表場所: Tokyo, Japan
• [備考] 国立感染症研究所、研究情報「白血球上のPSGL-1とエンテロウイルス71の結合:VP1-145が受容体相互作用を制御する分子スイッチである」
  • URL: http://www.nih.go.jp/niid/ja/basic-science/460-virology/3767-vir-2013-4.html