免疫系の形成・造血のニッチによる時間空間的制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 22390096
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 長澤 丘司 京都大学, 再生医科学研究所, 教授 (80281690)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円); 2012年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2011年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2010年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
• キーワード: サイトカイン / 造血幹細胞 / ニッチ / 骨髄 / ケモカイン

研究概要

CAR 細胞の造血ニッチとしての生体での機能を明らかにするするため、DT 受容体遺伝子を用いた特異的細胞欠損誘導システムにより CAR 細胞の欠損を誘導できるマウスを作製した。CAR 細胞欠損マウスでは、増殖している造血幹細胞、B 細胞前駆細胞、赤血球前駆細胞の細胞数、CXCL12と SCF の蛋白量が著明に減少していた。一方、骨髄球への分化を誘導する転写因子の発現量が造血幹細胞で著明に増加していた。以上より、CAR 細胞は、造血幹細胞の増殖と未分化性の維持、造血前駆細胞の増殖に必須のニッチとして働くこと、造血に必須のサイトカインであるCXCL12 と SCF の骨髄での主たる産生細胞であることが明らかになり、造血を支持する骨髄のニッチ細胞についての理解が大きく進んだ。

研究成果

• [雑誌論文] CXCL12 in early mesenchymal progenitors is required for haematopoietic stem-cell maintenance (2013)
  • 著者名/発表者名: Greenbaum, A., Hsu, Y.M., Day, R.B., Schuettpel,z L.G., Christopher, M.J., Borgerding, J.N., Nagasawa, T., *Link, D.C.
  • 雑誌名: Nature 巻: 495 号: 7440 ページ: 227-230
  • DOI: 10.1038/nature11926
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peripheral Nerve-Derived CXCL12 and VEGF-A Regulate the Patterning of Arterial Vessel Branching in Developing Limb Skin (2013)
  • 著者名/発表者名: Li, W., Kohara, H., Uchida, Y., James, J.M., Soneji, K., Cronshaw, D.G., Zou, Y.R., Nagasawa, T., *Mukouyama, Y.S.
  • 雑誌名: Dev. Cell 巻: Dev. Cell 号: 4 ページ: 359-371
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2013.01.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reconstitution of mouse spermatogonial stem cell niches in culture (2012)
  • 著者名/発表者名: Kanatsu-Shinohara, M., Inoue, K., Takashima, S.,Takehashi, M.,Ogonuki, N., Morimoto, H., Nagasawa, T., Ogura, A. and Shinohara, T
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 11(4) 号: 4 ページ: 567-578
  • DOI: 10.1016/j.stem.2012.06.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trans-mesenteric neural crest cells are the principal source of the colonic enteric nervous system. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama, C., Uesaka, T., Manabe, T., Yonekura, Y., Nagasawa, T., Newgreen, D.F., Young, H.M., *Enomoto, H.
  • 雑誌名: Nat. Neurosci. 巻: 15(9) 号: 9 ページ: 1211-1218
  • DOI: 10.1038/nn.3184
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spi-B is critical for plasmacytoid dendritic cell function and development (2012)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, K. Hoshino, T. Sugiyama, C. Yamazaki, T. Yano, A. Iizuka, H. Hemmi, T. Tanaka, M. Saito, M. Sugiyama, Y. Fukuda, T. Ohta, K. Sato, A. Ainai, T. Suzuki, H. Hasegawa, N. Toyama-Sorimachi, H. Kohara, T. Nagasawa, T. Kaisho
  • 雑誌名: Blood 巻: 120 号: 24 ページ: 4733-4743
  • DOI: 10.1182/blood-2012-06-436527
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Endothelial Antigen ESAM Monitors Hematopoietic Stem Cell Status between Quiescence and Self-Renewal. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sudo, T.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 189 号: 1 ページ: 200-210
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1200056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Constitutive Plasmacytoid Dendritic Cell Migration to the Splenic White Pulp Is Cooperatively Regulated by CCR7- and CXCR4-Mediated Signaling. (2012)
  • 著者名/発表者名: Umemoto, E.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 189 号: 1 ページ: 191-199
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1200802
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stromal cell-derived factor 1 regulates the actin organization of chondrocytes and chondrocyte hypertrophy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Murata, K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 7 号: 5 ページ: 237-44
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0037163
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellul- ar matrix protein Tenascin-C is req- uired in the bone marrow microenvio- nment primed for hematopoietic rege- neration (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamura-Ishizu A, Okuno Y, Omatsu Y, Okabe K, Morimoto J, Uede T, Nagasa- wa T, Suda T, Kubota Y
  • 雑誌名: Blood 巻: 119 号: 23 ページ: 5429-5437
  • DOI: 10.1182/blood-2011-11-393645
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone marrow niches for hematopoietic stem cells and immune cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama, T.
  • 雑誌名: Inflamm. Allergy Drug Targets 巻: 11 号: 3 ページ: 201-206
  • DOI: 10.2174/187152812800392689
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone marrow niches for hematopoietic stem cells and immune cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama, T., Nagasawa, T.
  • 雑誌名: Inflamm.Allergy Drug Targets 巻: (in press)
  • NAID: 120004287995
  • 査読あり
• [雑誌論文] Control of hematopoietic stem cells by the bone marrow stromal niche : the role of reticular cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa, T., Omatsu, Y., Sugiyama, T.
  • 雑誌名: Trends Immunol. 巻: 32 号: 7 ページ: 315-320
  • DOI: 10.1016/j.it.2011.03.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Emergency evacuation! Hematopoietic niches induce cell exit in infection (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama, T., Nagasawa, T.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 34 号: 4 ページ: 463-465
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2011.04.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation and function of mouse tissue resident vascular precursors marked by myelin protein zero (2011)
  • 著者名/発表者名: Kubota Y, Takubo K, Hirashima M, Nagoshi N, Kishi K, Sano K, Murakami M, Ema M, Omatsu Y, Takahashi S, Nagasawa T, Shibuya M, Okano H, Suda T
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 208 号: 5 ページ: 949-960
  • DOI: 10.1084/jem.20102187
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXCL12-CXCR4 chemokine signaling is essential for NK cell development in adult mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Noda, M.
  • 雑誌名: Blood 巻: VOL.117 ページ: 451-458
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aire-dependent production of XCL1 mediates medullary accumulation of thymic dendritic cells and contributes to regulatory T cell development. (2011)
  • 著者名/発表者名: Lei, Y.
  • 雑誌名: J.Exp.Med. 巻: VOL.208 ページ: 383-394
  • 査読あり
• [雑誌論文] C-X-C receptor type 4 promotes metastasis by activating p38 mitogen-activated protein kinase in myeloid differentiation antigen (Gr-1)-positive cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiratsuka, S.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.U S A. 巻: VOL.108 ページ: 302-307
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXCL12-CXCR4 chemokine signaling is essential for NK cell development in adult mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Noda, M., Omatsu, Y., Sugiyama, T., Oishi, S., Fujii, N., and *Nagasawa, T.
  • 雑誌名: Blood 巻: 117 号: 2 ページ: 451-458
  • DOI: 10.1182/blood-2010-04-277897
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Essential Functions of Adipo-osteogenic Progenitors as the Hematopoietic Stem and Progenitor Cell Niche. (2010)
  • 著者名/発表者名: Omatsu,Y., Sugiyama, T., Kohara, H., Kondoh, G., Fujii, N., Kohno, K., *Nagasawa, T
  • 雑誌名: Immunity 巻: 33(3) 号: 3 ページ: 2010-2010
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2010.08.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Essential Functions of Adipo-osteogenic Progenitors as the Hematopoietic Stem and Progenitor Cell Niche. (2010)
  • 著者名/発表者名: Omatsu, T.
  • 雑誌名: Immunity 巻: VOL.33 ページ: 387-399
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone marrow graft-versus-host disease : early destruction of hematopoietic niche after MHC-mismatched hematopoietic stem cell transplantation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shono, Y.
  • 雑誌名: Blood 巻: VOL.115 ページ: 5401-5411
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dock 180 is a rac activator that regulates cardiovascular development by acting downstream of CXCR4. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sanematsu, F.
  • 雑誌名: Circ.Res. 巻: VOL.107 ページ: 1102-1105
  • 査読あり
• [学会発表] Lymphocyte development "The adipo-osteogenic progenitors with long processes function as niches for hematopoietic stem and progenitor cells" (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Nagasawa
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会 シンポジウム
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2012-12-05
• [学会発表] Adipo-osteogenic progenitors function as niches for hematopoietic stem and progenitor cells in the marrow (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Nagasawa
  • 学会等名: The 9th Nikko International Symposium 2012, Understanding complex network systems in disease biology.
  • 発表場所: Tochigi
  • 年月日: 2012-10-12
• [学会発表] Bone marrow niches controlling behavior of hematopoietic stem and progenitor cells (2012)
  • 著者名/発表者名: 長澤丘司
  • 学会等名: The 21st Hot Spring Harbor Symposium jointly with 9th Global COE international Symposium
  • 発表場所: 九州大学(福岡県)(招待講演)
  • 年月日: 2012-01-22
• [学会発表] Bone marrow niches controlling behavior of hematopoietic stem and progenitor cells (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Nagasaw
  • 学会等名: The 21st Hot Spring Harbor Symposium jointly with 9th Global COE international Symposium; Cell Migration in Biology and Medicine
  • 発表場所: Fukuoka
• [学会発表] Adipo-osteogenic progenitors constitute reticular niches for hematopoietic stem and progenitor cells (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Nagasawa
  • 学会等名: The 23th Korean Society of Bone Metabolism Autumn Scientific Congress, Satellite Symposium:Bone and Hematopoietic System
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2011-11-19
• [学会発表] Adipo-osteogenic progenitors constitute reticular niches for hematopoietic stem and progenitor cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 長澤丘司
  • 学会等名: The 23th Korean Sciety of Bone Metabolism Autumn Scientific Congress
  • 発表場所: ソウル(韓国)(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-19
• [学会発表] CXCL12 and reticular niches for hematopoietic stem and progenitor cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 長澤丘司
  • 学会等名: 40th Annual Scientific Meeting of the ISEH Society for Hematology and Stem Cells
  • 発表場所: バンクーバー(カナダ)(招待講演)
  • 年月日: 2011-08-26
• [学会発表] Bone marrow niches for hematopoietic stem and progenitor cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 長澤丘司
  • 学会等名: 日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府)(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-03
• [学会発表] CXCL12 and reticular niches for hematopoietic stem and progenitor cells (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Nagasawa
  • 学会等名: 40th Annual Scientific Meeting of the ISEH-Society for Hematology and Stem Cells, Break out session: Microenvironment.
  • 発表場所: Vancouver, Canada
• [学会発表] The chemokine CXCL12 and niches for hematopoietic stem cells and immune cells (2010)
  • 著者名/発表者名: T.Nagasawa
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology.
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 2010-08-24
• [学会発表] The chemokine CXCL12 and bone marrow niches for hematopoietic stem cells (HSCs) and immune cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: T.Nagasawa
  • 学会等名: 3rd International Conference on Osteoimmunology.
  • 発表場所: Fira, Santorini, Greece
  • 年月日: 2010-06-21
• [学会発表] The chemokine CXCL12 and niches for hematopoietic stem cells and immune cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: T. Nagasawa
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Kobe
• [学会発表] The chemokine CXCL12 and bone marrow niches for HSCs and immune cells (2010)
  • 著者名/発表者名: T. Nagasawa
  • 学会等名: The 3rd International Conference on Osteoimmunology: Interactions of the Immune and Skeletal Systems
  • 発表場所: Fira, Greece
• [学会発表] 骨髄の造血幹細胞ニッシェと脂肪・骨前駆細胞CAR細胞
  • 著者名/発表者名: 長澤 丘司
  • 学会等名: 第118回日本解剖学会総会・全国学術集会 シンポジウム 骨髄幹細胞ニッチと神経―免疫―内分泌クロストーク
  • 発表場所: サンポートホール高松・かがわ国際会議場・高松
  • 招待講演
• [学会発表] The adipo-osteogenic progenitors with long processes function as niches for hematopoietic stem and progenitor cells
  • 著者名/発表者名: T. Nagasawa
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会 シンポジウム
  • 発表場所: 神戸国際会議場・神戸
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫担当細胞の産生と造血幹細胞・前駆細胞ニッシェ
  • 著者名/発表者名: 長澤 丘司
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会 レビュートーク
  • 発表場所: 神戸国際会議場・神戸
  • 招待講演
• [学会発表] Adipo-osteogenic progenitors function as niches for hematopoietic stem and progenitor cells in the marrow
  • 著者名/発表者名: T. Nagasawa
  • 学会等名: The 9th Nikko International Symposium 2012, Understanding complex network systems in disease biology.
  • 発表場所: Jich Medical University, Shimotsuke, Tochigi
  • 招待講演
• [学会発表] 骨髄の脂肪・骨前駆細胞 CAR細胞と造血幹細胞ニッシェ
  • 著者名/発表者名: 長澤 丘司
  • 学会等名: 第30回 日本骨代謝学会学術集会 カレント コンセプト1 骨髄とがん細胞
  • 発表場所: 京王プラザホテル・東京
  • 招待講演
• [学会発表] 骨髄の造血幹細胞・造血ニッシェ
  • 著者名/発表者名: 長澤 丘司
  • 学会等名: 第33回 日本炎症・再生医学会 シンポジウム 炎症と骨・骨髄
  • 発表場所: ホテル日航福岡・福岡
  • 招待講演
• [学会発表] 骨髄の微小環境（ニッシェ）による造血幹細胞と造血の制御
  • 著者名/発表者名: 長澤 丘司
  • 学会等名: 第12回 日本加齢医学会総会 シンポジウム 24
  • 発表場所: パシフィコ横浜会議センター・横浜
  • 招待講演
• [学会発表] 骨髄の脂肪・骨前駆細胞CAR細胞と造血幹細胞ニッシェ
  • 著者名/発表者名: 長澤 丘司
  • 学会等名: 第101回 日本病理学会総会 ワークショップ 造血幹細胞の病理：最先端研究から診断まで。
  • 発表場所: 京王プラザホテル・東京
  • 招待講演