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重症喘息の分子機構解明と新治療標的の探索

研究課題

研究課題/領域番号 22390167
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 呼吸器内科学
研究機関鹿児島大学

研究代表者

井上 博雅  鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (30264039)

研究分担者 福山 聡  九州大学, 大学病院, 助教 (50380530)
前山 隆茂  九州大学, 医学研究院, 助教 (40380456)
連携研究者 中西 洋一  九州大学, 医学研究院, 教授 (20172356)
久保 允人  東京理科大学, 生命科学研究所, 教授 (40277281)
鈴木 敦史  九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30415195)
横溝 岳彦  順天堂大学, 大学院・医学研究科, 教授 (60302840)
研究期間 (年度) 2010 – 2012
研究課題ステータス 完了 (2012年度)
配分額 *注記
18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円)
2012年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
2011年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2010年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円)
キーワード気管支喘息 / サイトカイン / ロイコトリエンB4 / インターロイキン13 / 脂質メディエーター / 12HHT / BLT2
研究概要

気管支喘息の病態には、ヘルパー2型T(Th2)細胞が産生するサイトカイン(Th2サイトカイン)や脂質メディエータが重要な役割を担っていると考えられており、喘息の発症や増悪にはウィルス感染が関与している。重症喘息では、特にインターロイキン(IL-)13の関与が注目されており、喘息におけるIL-13発現の機序、ウィルス感染による喘息増悪の機序を検討した。 Th1細胞を慢性的に抗原刺激すると、転写因子E4BP4を誘導して、IL-13を発現することが判明した。また、喘息患者の末梢血T細胞でIL-13を発現する細胞の多くはE4BP4が陽性であり、喘息でIL-13を産生する細胞は、Th2細胞のみでなく、一度分化したTh1細胞もIL-13産生能を有することが明らかとなった。 喘息発症におけるウィルスの関与の検討で、抗原感作の際にウィルスが作用すると喘息反応が増強した。これは、樹状細胞に発現誘導された共刺激分子B7-H1(PD-L1)が、IL-13を選択的に産生するCD8 T細胞を誘導することによって生じることが判明した。喘息患者の気道上皮はウィルス感染に対する防御が低下しており、喘息はウィルス感染に伴い増悪する。インターフェロン(IFN-)λは感染防御を担っているが、IL-13は気道ウィルス感染に伴うIFN-λ産生を抑制することが判明した。 本研究により、喘息におけるIL-13の産生細胞とその発現誘導の機序が明らかとなり、ウィルス感染による喘息増悪の機序に関する新たな知見が得られた。これらを制御することにより、重症喘息に対する新たな治療法の開発が期待される。

報告書

(4件)
  • 2012 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2011 実績報告書
  • 2010 実績報告書
  • 研究成果

    (44件)

すべて 2013 2012 2011 2010

すべて 雑誌論文 (17件) (うち査読あり 17件) 学会発表 (23件) 図書 (4件)

  • [雑誌論文] Leukotriene B4 receptor BLT2 negatively regulates allergic airway eosinophilia.2013

    • 著者名/発表者名
      Matsunaga Y., Fukuyama S., Okuno T., Sasaki F., Matsunobu T., Asai Y., Matsumoto K., Saeki K., Oike M., Sadamura Y., Machida K., Nakanishi Y., Kubo M., Yokomizo T., Inoue H.
    • 雑誌名

      FASEB J.

      巻: 27 号: 8 ページ: 3306-3314

    • DOI

      10.1096/fj.12-217000

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書 2012 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effects of tiotropium on lung function in severe asthmatics with or without emphysematous changes.2013

    • 著者名/発表者名
      吉田誠、井上博雅 他
    • 雑誌名

      Pulm Pharmacol Ther

      巻: 26 号: 2 ページ: 159-166

    • DOI

      10.1016/j.pupt.2012.09.007

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Corticosteroids plus long-acting beta2-agonists prevent double-stranded RNA-induced upregulation of B7-H1 on airway epithelium2012

    • 著者名/発表者名
      Kan-O K, Matsumoto K, Inoue H, Fukuyama S, Asai Y, Watanabe W, Kurokawa M, Araya J, Kuwano K, Nakanishi Y
    • 雑誌名

      Int Arch Allergy Immunol

      巻: 160(1) 号: 1 ページ: 27-36

    • DOI

      10.1159/000338430

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書 2012 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] IL-6 induced by double-stranded RNA augments allergic inflammation via suppression of Foxp3+T cell/IL-10 axis2012

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto K, Asai Y, Fukuyama S, Kan-o K, Matsunaga Y, Noda N, Kitajima H, Inoue H
    • 雑誌名

      Am J Respir Cell Mol Biol

      巻: 46(6) 号: 6 ページ: 740-7

    • DOI

      10.1165/rcmb.2010-0479oc

    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The elevation of serum napsin A in idiopathic pulmonary fibrosis, compared with KL-6, surfactant protein-A and surfactant protein-D2012

    • 著者名/発表者名
      寒川卓哉、井上博雅 他
    • 雑誌名

      BMC Pulm Med

      巻: 12 号: 1 ページ: 55-55

    • DOI

      10.1186/1471-2466-12-55

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Low dose CP-690,550 (tofacitinib), a pan-JAK inhibitor, accelerates the onset of experimental autoimmune encephalomyelitis by potentiating Th17 differentiation2012

    • 著者名/発表者名
      Yoshida Hideyuki, 他
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: 418 号: 2 ページ: 234-240

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2011.12.156

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Role of mast cells and basophils in IgE responses and in allergic airway hyperresponsiveness2012

    • 著者名/発表者名
      Sawaguchi, M.
    • 雑誌名

      J.Immunol.

      巻: 188 号: 4 ページ: 1809-1818

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1101746

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The 3' Enhancer CNS2 Is a Critical Regulator of Interleukin-4-Mediated Humoral Immunity in Follicular Helper T Cells2012

    • 著者名/発表者名
      原田陽介, 久保允人, 井上博雅, 他
    • 雑誌名

      Immunity

      巻: 36 号: 2 ページ: 188-200

    • DOI

      10.1016/j.immuni.2012.02.002

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The transcription factor E4BP4 regulates the production of IL-10 and IL-13 in CD4+ T cells2011

    • 著者名/発表者名
      Motomura, Y., et al
    • 雑誌名

      Nature Immunology

      巻: 12 号: 5 ページ: 450-459

    • DOI

      10.1038/ni.2020

    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] IL-13 suppresses double-stranded RNA-induced IFN-lambda production in lung cells2011

    • 著者名/発表者名
      Moriwaki A, Matsumoto K, Matsunaga Y, Fukuyama S, Matsumoto T, Kan-o K, Noda N, Asai Y, Nakanishi Y, Inoue H.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: 404(4) 号: 4 ページ: 922-7

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2010.12.082

    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] T cell treatment with small-interfering RNA for SOCS3 modulates allergicairway responses in a murine model of asthma2011

    • 著者名/発表者名
      森脇篤史, 井上博雅, 他
    • 雑誌名

      Am J Respir Cell Mol Biol

      巻: 44 号: 4 ページ: 448-454

    • DOI

      10.1165/rcmb.2009-0051oc

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Essential role of B7-H1 in double-stranded RNA-induced augmentation of an asthma phenotype in mice2011

    • 著者名/発表者名
      松元幸一郎, 井上博雅, 他
    • 雑誌名

      Am J Respir Cell Mol Biol

      巻: 45 号: 1 ページ: 31-39

    • DOI

      10.1165/rcmb.2009-0450oc

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A Zinc Chelator TPEN Attenuates Airway Hyperresponsiveness and Airway Inflammation in Mice In Vivo2011

    • 著者名/発表者名
      福山聡, 井上博雅, 他
    • 雑誌名

      Allergology International

      巻: 60 号: 3 ページ: 259-266

    • DOI

      10.2332/allergolint.09-OA-0167

    • NAID

      130004723036

    • ISSN
      1323-8930, 1440-1592
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pyridone 6, a pan-JAK inhibitor, ameliorates allergic skin inflammation of NC/Nga mice via suppression of Th2 and enhancement of Th172011

    • 著者名/発表者名
      Ryusuke Nakagawa, 他
    • 雑誌名

      Journal of Immunology

      巻: 187 号: 9 ページ: 4611-4620

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1100649

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The enhancer HS2 critically regulates GATA-3-mediated Il4 transcription in T(H)2 cells2011

    • 著者名/発表者名
      Tanaka S, Motomura Y, Suzuki Y, Yagi R, Inoue H, Miyatake S, Kubo M
    • 雑誌名

      Nature Immunology

      巻: 12 ページ: 77-85

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effects of a Janus kinase inhibitor, pyridone 6, on airway responses in a murine model of asthma2011

    • 著者名/発表者名
      Matsunaga Y, Inoue H, 他
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: 404 ページ: 261-267

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] IL-13 suppresses double-stranded RNA-induced IFN-lambda production in lung cells2011

    • 著者名/発表者名
      Moriwaki A, Inoue H, 他
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: 404 ページ: 922-927

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Role of leukotriene B4 receptor BLT2 in allergic airway inflammation2013

    • 著者名/発表者名
      Inoue H et al
    • 学会等名
      Keystone Symposia Conference "Pathogenic Processes in Asthma and COPD"
    • 発表場所
      Santa Fe
    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [学会発表] Role of leukotriene B4 receptor BLT2 in allergic airway inflammation2013

    • 著者名/発表者名
      井上博雅 他
    • 学会等名
      Keystone Symposia Conference “Pathogenic Processes in Asthma and COPD”
    • 発表場所
      米国、Santa Fe
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 画像肺気腫早期発見に関する検討2012

    • 著者名/発表者名
      寒川卓哉、井上博雅, ほか
    • 学会等名
      第4回呼吸機能イメージング研究会学術集会
    • 発表場所
      ピアザ淡海(滋賀県大津市)
    • 年月日
      2012-02-10
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 重症気管支喘息の病態:炎症細胞と炎症性サイトカイン2012

    • 著者名/発表者名
      井上博雅
    • 学会等名
      第62回日本アレルギー学会秋季学術大会
    • 発表場所
      大阪市
    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [学会発表] 間質性肺炎マーカーとしての血清napsin A値の検討2012

    • 著者名/発表者名
      寒川卓哉、井上博雅 他
    • 学会等名
      第52回日本呼吸器学会学術講演会
    • 発表場所
      神戸市
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 重症気管支喘息の病態:炎症細胞と炎症性サイトカイン2012

    • 著者名/発表者名
      井上博雅 他
    • 学会等名
      第62回日本アレルギー学会秋季学術大会
    • 発表場所
      大阪市
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 気管支喘息における気道炎症の機序2011

    • 著者名/発表者名
      井上博雅
    • 学会等名
      第23回日本アレルギー学会春季臨床大会
    • 発表場所
      幕張メッセ(千葉市)(招待講演)
    • 年月日
      2011-05-14
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Core session 5 : Asthma and Airway Disease, "Pathophysiology of Asthma"2011

    • 著者名/発表者名
      井上博雅
    • 学会等名
      第3回呼吸機能イメージング研究会学術集会/第5回肺機能イメージング国際ワークショップ
    • 発表場所
      兵庫県立 淡路夢舞台国際会議場(兵庫県淡路市)
    • 年月日
      2011-01-30
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 気管支喘息における気道炎症の機序2011

    • 著者名/発表者名
      井上博雅
    • 学会等名
      第23回日本アレルギー学会春季臨床大会
    • 発表場所
      千葉市
    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [学会発表] 教育セミナー15:喘息・COPDにおける類似点と相違点2010

    • 著者名/発表者名
      井上博雅
    • 学会等名
      第60回日本アレルギー学会秋季学術大会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム(東京都)
    • 年月日
      2010-11-27
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] シンポジウム7:アレルギー病態におけるレギュラトリーT細胞の役割をめぐって「気管支喘息病態とTreg」2010

    • 著者名/発表者名
      井上博雅
    • 学会等名
      第60回日本アレルギー学会秋季学術大会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム(東京都)
    • 年月日
      2010-11-25
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] マウスアレルギー性喘息モデルに対するCD86siRNA療法の検討2010

    • 著者名/発表者名
      浅井友香里、井上博雅, 他
    • 学会等名
      第60回日本アレルギー学会秋季学術大会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム(東京都)
    • 年月日
      2010-11-25
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 亜鉛キレート剤TPENのマウス喘息モデルにおける気道過敏性と気道炎症への影響2010

    • 著者名/発表者名
      福山聡、井上博雅, 他
    • 学会等名
      第60回日本アレルギー学会秋季学術大会
    • 発表場所
      東京国際フォーラム(東京都)
    • 年月日
      2010-11-25
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Effect of a pan-JAK inhibitor pyridone 6 on airway responses in murine asthma model2010

    • 著者名/発表者名
      松永悠子、井上博雅, 他
    • 学会等名
      2010 Annual Congress of the European Respiratory Society
    • 発表場所
      Congress Centre, Barcelona
    • 年月日
      2010-09-20
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] シンポジウム4:シグナル伝達分子:ベンチからベッドサイドへ、ベッドサイドからベンチへ「SOCS、JAK阻害薬による喘息の治療」2010

    • 著者名/発表者名
      井上博雅
    • 学会等名
      第75回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
    • 発表場所
      北九州国際会議場(北九州市)
    • 年月日
      2010-06-26
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] JAK阻害薬pyridone 6のアレルギー性喘息マウスモデルにおける効果の検討2010

    • 著者名/発表者名
      松永悠子、井上博雅, 他
    • 学会等名
      第75回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
    • 発表場所
      北九州国際会議場(北九州市)
    • 年月日
      2010-06-26
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Role of 12-HHT receptor (low affinity leukotriene B4 receptor, BLT2) in allergic airway inflammation2010

    • 著者名/発表者名
      松永悠子、井上博雅, 他
    • 学会等名
      2010 International Conference of the American Thoracic Society
    • 発表場所
      Convention Center,米国New Orleans
    • 年月日
      2010-05-19
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] IL-13 Suppresses Double-Stranded RNA-Induced IFN-lambda Production in Respiratory Cells2010

    • 著者名/発表者名
      井上博雅
    • 学会等名
      2010 International Conference of the American Thoracic Society
    • 発表場所
      Convention Center,米国New Orleans
    • 年月日
      2010-05-18
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] シンポジウム:アレルギー病態におけるレギュラトリーT 細胞の役割をめぐって「気管支喘息病態と Treg」2010

    • 著者名/発表者名
      井上博雅
    • 学会等名
      第60回日本アレルギー学会秋季学術大会
    • 発表場所
      東京都
    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [学会発表] 教育セミナー:喘息・COPD における類似点と相違点2010

    • 著者名/発表者名
      井上博雅
    • 学会等名
      第60回日本アレルギー学会秋季学術大会
    • 発表場所
      東京都
    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [学会発表] シンポジウム:シグナル伝達分子:ベンチからベッドサイドへ、ベッドサイドからベンチへ「SOCS、JAK 阻害薬による喘息の治療」2010

    • 著者名/発表者名
      井上博雅
    • 学会等名
      第75回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
    • 発表場所
      北九州市
    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [学会発表] Role of 12-HHT receptor (low affinity leukotriene B4 receptor, BLT2) in allergic airway inflammation2010

    • 著者名/発表者名
      Matsunaga Y, Inoue H. et al
    • 学会等名
      International Conference of the American Thoracic Society
    • 発表場所
      New Orleans
    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [学会発表] IL-13 Suppresses double-stranded RNA-induced IFN-lambda production in respiratory Cells2010

    • 著者名/発表者名
      Inoue H, et al
    • 学会等名
      International Conference of the American Thoracic Society
    • 発表場所
      New Orleans
    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [図書] 今日の治療指針,山口徹・北原光夫・福井次矢編集2013

    • 著者名/発表者名
      井上博雅
    • 出版者
      医学書院
    • URL

      http://www.igaku-shoin.co.jp/bookDetail.do?book=84344

    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [図書] 喘息に対する抗サイトカイン療法. Annual Review呼吸器,永井厚志・巽 浩一郎・桑野和善・高橋和久編集2012

    • 著者名/発表者名
      町田健太朗, 東元一晃, 井上博雅
    • 出版者
      中外医学社
    • URL

      https://www.chugaiigaku.jp/modules/shop/index.php?main_page=product_info&cPath=4_47&products_id=1222

    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [図書] 慢性閉塞性肺疾患(COPD). 今日の治療指針2011年版 山口徹・北原光夫・福井次矢編集2011

    • 著者名/発表者名
      井上博雅
    • 出版者
      医学書院
    • URL

      http://www.igaku-shoin.co.jp/bookDetail.do?book=81359

    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [図書] 気管支喘息におけるIL-33. Annual Review呼吸器2011.永井厚志・巽 浩一郎・桑野和善・高橋和久編集2011

    • 著者名/発表者名
      井上博雅, 町田健太朗, 浅井友香里
    • 出版者
      中外医学社
    • URL

      https://www.chugaiigaku.jp/modules/shop/index.php?main_page=product_info&cPath=4_47&products_id=1121

    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書

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公開日: 2010-08-23   更新日: 2019-07-29  

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