RA系非依存的な糖尿病性腎症の発症予測バイオマーカーと分子標的治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 22390169
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 土井 俊夫 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (60183498)
• 研究分担者: 安部 秀斉 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 准教授 (60399342) ; 長井 幸二郎 徳島大学, 病院, 講師 (40542048) ; 美馬 晶 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教 (00432401) ; 冨永 辰也 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教 (80425446)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 19,500千円 (直接経費: 15,000千円、間接経費: 4,500千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2011年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2010年度: 14,170千円 (直接経費: 10,900千円、間接経費: 3,270千円)
• キーワード: BMP4 / 糖尿病性腎症 / Smad1 / Sox9 / バイオマーカー / 抗体医療 / BMP / ALK3/6 / 分子標的治療

研究概要

BMP4がSmad1の活性化を直接制御し、腎症モデルではメサンギウム基質増生に伴いBMP4とリン酸化Smad1の発現を認めた。BMP4の誘導型transgenic miceでは、誘導後BMP4の発現と伴い糸球体硬化症を認めた。BMP4(+/-) miceではストレプトゾシンによるメサンギウム病変は改善していた。さらに糖尿病マウスにBMP4の中和抗体を投与し、組織病変の改善とリン酸化Smad1の発現低下を認めた。本研究ではBMP4/Smad1系の糖尿病性腎症の発症進展における意義を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Polymorphism in the human matrix Gla protein gene is associated with the progression of vascular calcification in maintenance hemodialysis patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa K, Abe H, Tominaga T, Nakamura M, Kishi S, Matsuura M, Nagai K, Tsuchida K, Minakuchi J, Doi T
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 17 号: 6 ページ: 882-889
  • DOI: 10.1007/s10157-013-0785-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute Glomerulonephritis in an Immunocompetent Elderly Woman after Contact with a Child who Had Been Diagnosed as Erythema Infectiosum (2012)
  • 著者名/発表者名: Kishi S, Yamada S, Kishi F, Shibata E, Matsuura M, Nagai K, Mima A, Abe H, Doi T.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 51 号: 16 ページ: 2197-2201
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.51.7919
  • NAID: 130002062315
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Scleraxis modulates bone morphogenetic protein 4 (BMP4)-Smad1-smooth muscle α actin(SMA) signal transduction in diabetic nephropathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Abe H, Tominaga T, Matsubara T, Abe N, Kishi S, Nagai K, Murakami T, Araoka T, Doi T.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287 号: 24 ページ: 20430-20442
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.275610
  • 査読あり
• [雑誌論文] PIASy regulates α-smooth muscle actin expression by interacting with E12 in mesangial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Torikoshi K. et al.
  • 雑誌名: Plos ONE 巻: 7(7) 号: 7 ページ: e41186-e41186
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0041186
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sox9 induces a chondrogenic phenotype of mesangial cells and contributes to advanced diabetic nephropathy (2011)
  • 著者名/発表者名: Kishi S, Abe H, Akiyama H, Tominaga T, Murakami T, Mima A, Nagai K, Kishi F, Matsuura M, Matsubara T, Iehara N, Ueda O, Fukushima N, Jishage KI, Doi T.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286(37) 号: 37 ページ: 32162-9
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.244541
  • 査読あり
• [雑誌論文] An autopsy case of mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes (MELAS) with intestinal bleeding in chronic renal failure (2011)
  • 著者名/発表者名: Mima A, Shiota F, Matsubara T, Iehara N, Akagi T, Abe H, Nagai K, Matsuura M, Murakami T, Kishi S, Araoka T, Kishi F, Kondo N, Shigeta R, Yoshikawa K, Kita T, Doi T, Fukatsu A
  • 雑誌名: Ren Fail. 巻: 33 号: 6 ページ: 622-625
  • DOI: 10.3109/0886022x.2011.585730
  • 査読あり
• [雑誌論文] MPO-ANCA-positive anti-glomerular basement membrane antibody disease successfully treated byplasma exchange and immunosuppressive therapy. (2011)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, Nagai K, Matsuura M, Kondo N, Kishi S, Araoka T, Kishi F, Sakiyama T, Mima A, Bando Y, Abe H, Doi T.
  • 雑誌名: Ren Fail 巻: 33 号: 6 ページ: 626-631
  • DOI: 10.3109/0886022x.2011.581401
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of bone morphogenetic protein 4 signaling leads to glomerulosclerosis that mimics diabetic nephropathy (2011)
  • 著者名/発表者名: Tominaga T, Abe H, Ueda O, Goto C, Nakahara K, Murakami T, Mima A, Nagai K, Araoka T, Kishi S, Fukushima N, Jishage KI, Doi T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286(22) 号: 22 ページ: 20109-16
  • DOI: 10.1074/jbc.m110.179382
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of Src mediates PDGF-induced Smad1 phosphorylation and contributes to the progression of glomerulosclerosis in glomerulonephritis (2011)
  • 著者名/発表者名: Mima A, Abe H, Nagai K, Arai H, Matsubara T, Araki M, Torikoshi K, Tominaga T, Iehara N, Fukatsu A, Kita T, Doi T
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 6(3) 号: 3 ページ: e17929-e17929
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0017929
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mixed Connective Tissue Disease Developing into MPO-ANCA-positive Polyangiitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, Endo S, Moriki T, Doi T, Matsumoto Y.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 50 号: 6 ページ: 591-595
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.50.3958
  • NAID: 130000649891
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Smad1 in diabetic nephropathy: Molecular mechanisms and implications as a diagnostic marker (2011)
  • 著者名/発表者名: Abe H, Matsubara T, Arai H, Doi T
  • 雑誌名: Histol Histopathol. 巻: 26 ページ: 531-541
  • URL: http://www.hh.um.es/Abstracts/Vol_26/26_4/26_4_531.htm
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sox9 induces a chondrogenic phenotype of mesangial cells and contributes to advanced diabetic nephropathy (2011)
  • 著者名/発表者名: Kishi S., et al
  • 雑誌名: J Blol Chem 巻: 286(37) ページ: 32162-32169
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of bone morphogenetic protein 4 signaling leads to glomerulosclerosis that mimics diabetic nephropathy (2011)
  • 著者名/発表者名: Tominaga T., et al
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286(22) ページ: 20109-20116
  • 査読あり
• [雑誌論文] BMP4・Smad1シグナルと糖尿病性腎症 (2011)
  • 著者名/発表者名: 安部秀斉, ら
  • 雑誌名: 日本腎臓学会誌 巻: 53 ページ: 1000-1005
  • NAID: 10030343457
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Smad1 in diabetic nephropathy : Molecular mechanisms and implications as a diagnostic marker. (2011)
  • 著者名/発表者名: Abe H., et al.
  • 雑誌名: Histol Histopathol. 巻: 26 ページ: 531-541
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trophoblast glycoprotein : possible candidate mediating podocyte injuries in glomerulonephritis (2010)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, Abe H, Nagai K, Tominaga T, Takamatsu N, Matsubara T, Araoka T, Kishi S, Takahashi T, Mima A, Takai Y, Kopp JB, Doi T.
  • 雑誌名: Am J Nephrol 巻: 32(6) 号: 6 ページ: 505-521
  • DOI: 10.1159/000321366
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcription factor 7-like 2(TCF7L2) regulates activin receptor-like kinase 1(ALK1)/ Smad1 pathway for development of diabetic nephropathy (2010)
  • 著者名/発表者名: Araoka T, Abe H, Tominaga T, Mima A, Matsubara T, Murakami T, Kishi S, Nagai K, Doi T
  • 雑誌名: Mol Cells 巻: 30(3) 号: 3 ページ: 209-218
  • DOI: 10.1007/s10059-010-0109-9
  • 査読あり
• [学会発表] BMP4 regulates podocyte injury in the diabetic nephropathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Tominaga T. et al.
  • 学会等名: American Society of Nephrology, Kidney Week 2012
  • 発表場所: San Diego Convention Center(USA)
• [学会発表] Role of BMP4 for regulating podocyte injury in the diabetic nephropathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Tominaga T. el al.
  • 学会等名: American Society for Cell biology
  • 発表場所: The Moscone Center(USA)
• [学会発表] 糖尿病性腎症の分子病態-BMP4-Smad1シグナル (2011)
  • 著者名/発表者名: 安部秀斉
  • 学会等名: 第41回日本腎臓学会西部学術総会シンポジウム
  • 発表場所: 徳島市あわぎんホール(徳島県郷土文化会館)
  • 年月日: 2011-09-30
• [学会発表] Overexpression of Smad1 Causes Remarkable Glomerulosclerosis in Diabetic Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsubara T., et al
  • 学会等名: American Diabetes Association 69th Scientific Session
  • 発表場所: San Diego Convention Center -San Diego., U.S.A.
  • 年月日: 2011-06-07
• [学会発表] BMP4における糖尿病性腎症の発症とアルブミン尿排泄に関する新たな機序 (2011)
  • 著者名/発表者名: 冨永辰也, ら
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 札幌市さっぽろ芸術文化の館(旧北海道厚生年金会館)・札幌市教育文化会館・ロイトン札幌・札幌プリンスホテル国際館パミール・東京ドームホテル札幌(旧札幌後楽園ホテル)
  • 年月日: 2011-05-21
• [学会発表] 糖尿病性腎症発症とアルブミン尿排泄に関与するBMP4の分子機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 冨永辰也, ら
  • 学会等名: 第52回日本生化学会中国・四国支部総会
  • 発表場所: 広島市広島大学・広仁会館
  • 年月日: 2011-05-13
• [学会発表] 糖尿病性腎症に関わる新たな治療標的分子の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 松原雄, 他
  • 学会等名: 第53回 日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(神戸市)
  • 年月日: 2010-06-16
• [学会発表] ヒトIgA腎症における増殖因子Gas6 とその受容体Axlの発現
  • 著者名/発表者名: 三好雅士他
  • 学会等名: 第55回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
• [学会発表] BMP4 regulates podocyte injury in the diabetic nephropathy
  • 著者名/発表者名: Tominaga T. el al.
  • 学会等名: The American Diabetes Association’s 72nd Scientific Sessions
  • 発表場所: Philadelphia Convention Center(USA)
• [学会発表] Expression of Gas6 and Axl in Human IgA Nephropathy: A Possible Involvement of Gas6 in Podocyte Damage
  • 著者名/発表者名: Miyoshi M. et al.
  • 学会等名: American Society of Nephrology, Kidney Week 2012
  • 発表場所: San Diego Convention Center(USA)
• [学会発表] 腎機能低下予測バイオマーカーとしてのポドサイト由来エクソゾーム内転写因子
  • 著者名/発表者名: 安部尚子他
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県）
• [学会発表] 糸球体腎炎におけるCD44作用機序の解析
  • 著者名/発表者名: 金井麻衣他
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県）