酸化ステロールエステルによる小胞体ストレスの誘導機構の解明とその病態における意義

• 研究課題/領域番号: 22390187
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 石橋 俊 自治医科大学, 医学部, 教授 (90212919)
• 研究分担者: 大須賀 淳一 自治医科大学, 医学部, 准教授 (10334400) ; 野牛 宏晃 自治医科大学, 医学部, 准教授 (60348018)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 18,850千円 (直接経費: 14,500千円、間接経費: 4,350千円); 2012年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2011年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2010年度: 10,010千円 (直接経費: 7,700千円、間接経費: 2,310千円)
• キーワード: 小胞体ストレス / 細胞死 / マクロファージ / コレステロール / オキシステロール / 脂質代謝異常 / ERストレス / NCEH1 / アポトーシス / ACAT

研究概要

小胞体内腔に酵素活性中心を有する中性コレステロールエステル水解酵素(NCEH1)は CE だけでなく、酸化ステロールのひとつ 25 水酸化コレステロール(25-HC)エステルに対する水解活性を有する。ヒト単球由来マクロファージでは NCEH1が主要な CE 水解酵素であり、その阻害によって細胞内の CE 含量が増加する。25-HC を添加後に惹起される腹腔マクロファージ(MPM) の小胞体ストレス応答と細胞死誘導はNceh1 欠損によって著明に亢進した。この時、小胞体内の 25-HC エステル含量が増加した。ACAT 阻害剤または Acat1 欠損マウスを用いて、コレステロールのエステル化が阻害されると、25-HC 添加後の小胞体ストレス応答と細胞死誘導は消失する。従って、小胞体内における 25-HC エステルの直積が小胞体ストレスを惹起すると考えられた。更に、Nceh1 欠損による動脈硬化病変の悪化は、Acat1 欠損の導入によって相殺された。以上より、酸化ステロールのエステル化やエステル体の水解はマクロファージの小胞体ストレス制御を介して、動脈硬化等の病態形成に重要な役割を果たしていると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Macrophage lipoprotein lipase modulates the development of atherosclerosis but not adiposity (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Yagyu H, Tazoe F, Nagashima S, Ohshiro T, Okada K, Osuga J, Goldberg IJ, Ishibashi S.
  • 雑誌名: J Lipid Res 巻: 54(4) 号: 4 ページ: 1124-34
  • DOI: 10.1194/jlr.m035568
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liver-specific deletion of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase causes hepatic steatosis and death. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagashima S, Yagyu H, Ohashi K, Tazoe F, Takahashi M, Ohshiro T, Bayasgalan T, Okada K, Sekiya M, Osuga J, Ishibashi S.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 32(8) 号: 8 ページ: 1824-31
  • DOI: 10.1161/atvbaha.111.240754
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-17 deficiency reduced vascular inflammation and development of atherosclerosis in Western diet-induced apoE-deficient mice (2012)
  • 著者名/発表者名: F.Usui
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 420 号: 1 ページ: 72-77
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.02.117
  • 査読あり
• [雑誌論文] Depot-specific expression of lipolytic genes in human adipose tissues-association among CES1 expression, triglyceride lipase activity and adiposity. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagashima S, Yagyu H, Takahashi N, Kurashina T, Takahashi M, Tsuchita T, Tazoe F, Wang XL, Bayasgalan T, Sato N, Okada K, Nagasaka S, Gotoh T, Kojima M, Hyodo M, Horie H, Hosoya Y, Okada M, Yasuda Y, Fujiwara H, Ohwada M, Iwamoto S, Suzuki M, Nagai H, Ish
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 巻: 18(3) ページ: 190-9
• [雑誌論文] an acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase 2-selective inhibitor, attenuates hypercholesterolemia and atherosclerosis in murine models of hyperlipidemia. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohshiro T, Matsuda D, Sakai K, Degirolamo C, Yagyu H, Rudel LL, Omura S, Ishibashi S, Tomoda H. Pyripyropene A
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 31(5) 号: 5 ページ: 1108-15
  • DOI: 10.1161/atvbaha.111.223552
  • 査読あり
• [雑誌論文] Depot-specific expression of lipolytic genes in human adipose tissues--association among CES1 expression, triglyceride lipase activity and adiposity. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagashima S
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 18 ページ: 190-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of neutral cholesterol ester hydrolysis in macrophage foam cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sekiya M
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 18 ページ: 359-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abrogation of neutral cholesterol ester hydrolytic activity causes adrenal enlargement. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohta K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 404 ページ: 254-260
  • 査読あり
• [雑誌論文] Depot-Specific Expression of Lipolytic Genes in Human Adipose Tissues. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagashima S
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 巻: 18 ページ: 190-199
  • 査読あり
• [雑誌論文] The critical role of neutral cholesterol ester hydrolase 1 in cholesterol removal from human macrophages (2010)
  • 著者名/発表者名: Igarashi M, Kadowaki T
  • 雑誌名: Circ. Res 巻: 107 号: 11 ページ: 1387
  • DOI: 10.1161/circresaha.110.226613
• [雑誌論文] Abrogation of neutral cholesterol ester hydrolytic activity causes adrenal enlargement (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohta K, Sekiya M, Uozaki H, Igarashi M, Takase S, Kumagai M, Takanashi M, Takeuchi Y, Izumida Y, Kubota M, Nishi M, Okazaki H, Iizuka Y, Yahagi N, Yagyu H, Fukayama M, Kadowaki T, Ohashi K, Ishibashi S, Osuga JI
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 404 号: 1 ページ: 254
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2010.11.103
  • 査読あり
• [雑誌論文] The critical role of neutral cholesterol ester hydrolase 1 in cholesterol removal from human macrophages. (2010)
  • 著者名/発表者名: Igarashi M
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 107 ページ: 1387-1395
  • 査読あり
• [学会発表] Macrophage lipoprotein lipase modulates the development of atherosclerosis but not adiposity.
  • 著者名/発表者名: Takahashi M
  • 学会等名: American Diabetes Association 72nd Scientific Session
  • 発表場所: フィラデルフィア
  • 招待講演
• [学会発表] In vivo efficacy of PRD017, a new pyripyropene A derivative and highly potent ACAT2-selective inhibitor, in apolipoprotein E KO mice
  • 著者名/発表者名: Ohshiro T
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2012
  • 発表場所: ロサンゼルス
  • 招待講演
• [学会発表] Marked inhibition of atherosclerosis in mice lacking HMG-CoA reductase in a macrophage-specific manner
  • 著者名/発表者名: Tumenbayar B
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2012
  • 発表場所: オーランド