巨核球産生ニッチの可視化とニッチにおけるNotchシグナルの機能解析

• 研究課題/領域番号: 22390191
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 千葉 滋 筑波大学, 医学医療系, 教授 (60212049)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 11,440千円 (直接経費: 8,800千円、間接経費: 2,640千円); 2011年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2010年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
• キーワード: 細胞・組織 / 巨核球 / ニッチ / Notch / CD42a / レポーター / トロンボポエチン

研究概要

骨髄巨核球は、巨核球と赤芽球の共通前駆細胞(MEP)に由来するとする説の他、諸説あるものの定説はない。GP1b(CD42)-V-IX複合体は、成熟骨髄巨核球と血小板で発現されていることはよく知られているが、造血前駆細胞における発現は知られてこなかった。報告者らの今回の研究ではまず、マウス骨髄でcommon myeloid progenitor(CMP)として同定される細胞(Lin-c-Kit+Sca1-CD34+CD16/32low)の3-6%において、GP1b(CD42)-V-IX複合体構成要素であるGP1bα(CD42b)が発現されていることを見いだした。このGP1bα陽性細胞は、培養すると成熟巨核球にのみ分化する能力を有していることを発見し、GP1bα+MegPと命名した。GP1bα+MegPは、MEPには由来せず、純度の高い造血幹細胞分画として知られるLin-c-Kit+Sca1+CD150+細胞に由来することが明らかになった。これらの発見は、造血幹細胞に直接由来する、巨核球分化の新たな経路の存在を示唆するものである。
一方、GP1bα+MegPは、Notchシグナル下流におけるもっとも重要な転写因子であるHes1を強く発現していることを見いだした。また、ヒト巨核球系細胞株であるUT7-TPOの成熟巨核球への分化が、Hes1のドミナント・ネガティブ変異体を導入することによって抑制された。
現在、Notchシグナルの中核分子であるRBP-JKノックアウトマウスなどを用いて、新たに見いだした巨核球分化経路におけるNotchシグナルの役割について解析を行なっている。

研究成果

• [雑誌論文] Frequent pathway mutations of splicing machinery in myelodysplasia (2011)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Yoshida
  • 雑誌名: Nature 巻: 478 号: 7367 ページ: 64-69
  • DOI: 10.1038/nature10496
  • 査読あり
• [雑誌論文] Notch-dependent and -independent regulation of mature B cell lineage fate and humoral immune response by the LRF transcription factor homodimer (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagisa Sakurai
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 121 号: 7 ページ: 2583-2598
  • DOI: 10.1172/jci45682
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brn-3b inhibits generation of amacrine cells by binding to and negatively regulating DLX1/2 in developing retina (2011)
  • 著者名/発表者名: L.Feng
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 195 ページ: 9-20
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2011.08.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] c-Maf plays a crucial role for the definitive erythropoiesis that accompanies erythroblastic island formation in the fetal liver (2011)
  • 著者名/発表者名: 日下部学、長谷川和輝、濱田理人、中村恵弥、大住貴之、鈴木宏奈、工藤崇、内田和彦、二宮治彦、千葉滋、高橋智
  • 雑誌名: Blood 巻: 118 号: 5 ページ: 1374-1385
  • DOI: 10.1182/blood-2010-08-300400
  • 査読あり
• [雑誌論文] Procoagulant properties of microparticles released from red blood cells in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (2011)
  • 著者名/発表者名: Yukinori Kozuma
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 152 号: 5 ページ: 631-639
  • DOI: 10.1111/j.1365-2141.2010.08505.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Notch2 signaling is required for proper mast cell distribution and mucosal immunity in the intestine (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakata-Yanagimoto M, Sakai T, Miyake Y, Saito TI, Maruyama H, Morishita Y, Nakagami- Yamaguchi E, Kumano K, Yagita H, Fukayama M, Ogawa S, Kurokawa M, Yasutomo K, Chiba S.
  • 雑誌名: Blood 巻: 117 ページ: 128-134
  • NAID: 120007137632
  • 査読あり
• [雑誌論文] A nonradiation-containing, intermediate-dose methotrexate regimen for elderly patients with primary central nervous system lymphoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Taoka K, Okoshi Y, Sakamoto N, Takano S, Matsumura A, Hasegawa Y, Chiba S.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 92 ページ: 617-623
  • NAID: 10027673973
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment of central nervous system lymphoma in rats with intraventricular rituximab and serum (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyake Y, Okoshi Y, Machino T, Chiba S.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 92 ページ: 474-480
  • NAID: 10027673501
  • 査読あり
• [雑誌論文] Difference in blood tacrolimus concentration between ACMIA and MEIA in samples with low haematocrit values (2010)
  • 著者名/発表者名: Doki K, Homma M, Hori T, Tomita T, Hasegawa Y, Ito S, Fukunaga K, Kaneko M, Chiba S, Sumida T, Ohkohchi N, Kohda Y.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacy and Pharmacology 巻: 62 ページ: 1185-1188
  • 査読あり
• [雑誌論文] Notch2 signaling is required for potent anti-tumor immunity in vivo (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto K, Maekawa Y, Kitamura A, Nishida J, Koyanagi A, Yagita H, Kojima H, Chiba S, Shimada M, Yasutomo K.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 184 ページ: 4673-4678
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hesl immortalizes committed progenitors and plays a role in blast crisis transition in chronic myelogenous leukemia (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakahara F, Sakata-Yanagimoto M, Komeno Y, Kato N, Uchida T, Haraguchi K, Kumano K, HaradaY, Harada H, Kitaura J, Ogawa S, Kurokawa M, Kitamura T, Chiba S.
  • 雑誌名: Blood 巻: 115 ページ: 2872-2881
  • 査読あり
• [学会発表] Notch signaling as a mediator of myeloid differentiation and leukemic transformation (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakata-Yanagimoto M, Chiba S.
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: ポートピアホテル(神戸)
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] Profiling of multiple gene mutations in myelodysplastic syndromes using high-throughput resequenceing combined with barcode labeling (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagata Y, Sanada M, Yoshida K, Nakaya T, Matsubara A, Obara N, Ishiyama N, Miyawaki S, Takita J, Chiba S, Shih L-Y, Koeffler HP, Ogawa S.
  • 学会等名: The American Society of Hematology 52nd Annual Meeting
  • 発表場所: オーランド(米国フロリダ州)
  • 年月日: 2010-12-06
• [学会発表] Whole exome analysis of myelodysplastic syndromes using next-generation resequencing technology (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Sanada M, Nagata Y, Kawahata R, Kato M, Matsubara A, Takita J, Mori H, Ishiyama K, Ishikawa T, Miyawaki S, Obara N, Chiba S, Ogawa S.
  • 学会等名: The American Society of Hematology 52nd Annual Meeting
  • 発表場所: オーランド(米国フロリダ州)
  • 年月日: 2010-12-06
• [学会発表] Distinct roles of Notch signaling and Hes-1 on hematopoietic cell differentiation fate (2010)
  • 著者名/発表者名: Chiba S.
  • 学会等名: Notch and Stem Cells
  • 発表場所: アテネ(ギリシャ)
  • 年月日: 2010-10-04
• [学会発表] Retrospective analysis of BCL2+DCBCL in the rituximab era : multi-center analysis (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishikii H, Nakamura N, Kondo Y, Kojima M, Takizawa J, Hasegawa Y, Okoshi Y, Suzukawa K, Yokoyama Y, Obara N, Sakata-Yanagimoto M, Noguchi M, Aoki M, Ando K, Chiba S.
  • 学会等名: 第72回日本血液学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 年月日: 2010-09-25
• [学会発表] Outcome of methotrexate-based chemotherapy without whole-brain-irradiation in elderly PCNCL (2010)
  • 著者名/発表者名: Taoka K, Okoshi Y, Suzukawa K, Takano S, Matsumura A, Hasewaga Y, Chiba S.
  • 学会等名: 第72回日本血液学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 年月日: 2010-09-25
• [図書] Embryonic Stem Cells-Recent Advances in Pluripotent Stem Cell-Base Regene rative Medicine (2011)
  • 著者名/発表者名: Craig S.Atwood
  • 総ページ数: 410
  • 出版者: INTECH (Viena)
• [図書] 血液2011(Annual Review) (2011)
  • 著者名/発表者名: 千葉滋(分担執筆)
  • 総ページ数: 229
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 血液疾患最新の治療2011-2013 (2010)
  • 著者名/発表者名: 千葉滋(分担執筆)
  • 総ページ数: 408
  • 出版者: 南江堂
• [備考]
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/hematology/